5-(3'-hydroxypropyloxy)-6-ethyl-2,4-diaminopyrimidine | 1397693-18-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 英文名称: 5-(3'-hydroxypropyloxy)-6-ethyl-2,4-diaminopyrimidine
• 英文别名: 5-(3'-hydroxypropoxy)-6-ethyl-2,4-diaminopyrimidine；3-(2,4-diamino-6-ethylpyrimidin-5-yl)oxypropan-1-ol
• CAS: 1397693-18-3
• 化学式: C₉H₁₆N₄O₂
• 分子量: 212.252
• InChiKey: YHBPDMXYUOTRIX-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0
• 重原子数：
  15
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.56
• 拓扑面积：
  107
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5-(3'-hydroxypropyloxy)-6-ethyl-2,4-diaminopyrimidine 、 5-(4'-hydroxyphenyl)-6-ethylpyrimidine-2,4-diamine 在 盐酸 、 偶氮二甲酸二异丙酯 、 三苯基膦 作用下， 以 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 9.0h， 生成 5-[4-[3-[(2,4-diamino-6-ethyl-5-pyrimidinyl)oxy]propoxy]phenyl]-6-ethylpyrimidine-2,4-diamine dihydrochloride
  参考文献：
  名称：

  具有双重结合模式的疟疾二氢叶酸还原酶的混合抑制剂，可以阻止耐药性

  摘要：

  二氢叶酸还原酶（DHFR）的S108N突变使恶性疟原虫疟原虫通过与抑制剂的刚性侧链发生空间冲突而对乙胺嘧啶具有抗性。具有柔性侧链的抑制剂可以避免这种冲突并保持针对突变体的有效性。但是，其他突变（例如N108S还原）赋予了对柔性抑制剂的抗性。我们设计并合成了在单个分子中具有两种结构类型的杂化抑制剂，通过X射线晶体学证明，该抑制剂通过选择性结合靶点可有效对抗野生型和恶性疟原虫的多个突变体。此外，杂种抑制剂可以阻止新的抗性突变体的出现，如对杂种化合物具有抗性的突变体的选择所示来自替代细菌系统中表达的多种PfDHFR随机突变体文库中的BT1。这些结果表明，有可能开发出有效的抗叶酸抗疟疾药物，其寄生虫抗性突变的范围将大大减少。

  DOI：

  10.1021/acsmedchemlett.8b00389
• 作为产物：
  描述：

  6-ethyl-5-hydroxy-2,4-diaminopyrimidine 、 3-溴-1-丙醇 在 lithium hydroxide monohydrate 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 8.5h， 以65%的产率得到5-(3'-hydroxypropyloxy)-6-ethyl-2,4-diaminopyrimidine
  参考文献：
  名称：

  具有双重结合模式的疟疾二氢叶酸还原酶的混合抑制剂，可以阻止耐药性

  摘要：

  二氢叶酸还原酶（DHFR）的S108N突变使恶性疟原虫疟原虫通过与抑制剂的刚性侧链发生空间冲突而对乙胺嘧啶具有抗性。具有柔性侧链的抑制剂可以避免这种冲突并保持针对突变体的有效性。但是，其他突变（例如N108S还原）赋予了对柔性抑制剂的抗性。我们设计并合成了在单个分子中具有两种结构类型的杂化抑制剂，通过X射线晶体学证明，该抑制剂通过选择性结合靶点可有效对抗野生型和恶性疟原虫的多个突变体。此外，杂种抑制剂可以阻止新的抗性突变体的出现，如对杂种化合物具有抗性的突变体的选择所示来自替代细菌系统中表达的多种PfDHFR随机突变体文库中的BT1。这些结果表明，有可能开发出有效的抗叶酸抗疟疾药物，其寄生虫抗性突变的范围将大大减少。

  DOI：

  10.1021/acsmedchemlett.8b00389

文献信息

• ANTI-FOLATE ANTIMALARIALS WITH DUAL-BINDING MODES AND THEIR PREPARATION
  申请人：Tarnchompoo Bongkoch

  公开号：US20130324727A1

  公开（公告）日：2013-12-05

  The present invention is anti-folate antimalarials with dual-binding modes of the general formula (I) [refer to structure in the abstract] wherein R 1 and R 2 which may be the same or different are independently selected from methyl or ethyl or alkyl-phenyl, R 3 is independently hydrogen, halide, lower alkyl substituted with ester, carboxylic, amide, and ether. Linker is X(CH 2 )nY wherein X and Y which may be the same or different are independently selected from oxygen, carbon, nitrogen, substituted phenyl where n is an integer from 1 to 2-6, or pharmaceutically acceptable salts therefore. The anti-folate antimalarials with dual-binding modes act as novel inhibitors with good inhibition constants against wild-type, double (C59R+SIOSN), triple (N51+C59R+SIOSN, C59R+S 1 OSN+I164L), and quadruple (N51+C59R+S108N+I164L) mutant enzymes. The compounds are also effective against wild type (Tm4/S.2) and mutants (K1CB1, W2, Cs1-2 and V1/S) malaria parasites.

  本发明涉及具有双重结合模式的抗叶酸抗疟药物，其一般式为（I）[参见摘要中的结构]，其中R1和R2（可以相同或不同）分别选自甲基、乙基或烷基苯基，R3独立选自氢、卤素、低烷基取代的酯、羧酸、酰胺和醚。连接体为X(CH2)nY，其中X和Y（可以相同或不同）分别选自氧、碳、氮、取代苯基，n为1至2-6的整数，或其药学上可接受的盐。具有双重结合模式的抗叶酸抗疟药物作为新型抑制剂，对野生型、双重（C59R+SIOSN）、三重（N51+C59R+SIOSN，C59R+S1OSN+I164L）和四重（N51+C59R+S108N+I164L）突变酶具有良好的抑制常数。这些化合物也对野生型（Tm4/S.2）和突变体（K1CB1、W2、Cs1-2和V1/S）疟原虫有效。
• Anti-folate antimalarials with dual-binding modes and their preparation
  申请人：Tarnchompoo Bongkoch

  公开号：US09000003B2

  公开（公告）日：2015-04-07

  The present invention is anti-folate antimalarials with dual-binding modes of the general formula (I) [refer to structure in the abstract] wherein R1 and R2 which may be the same or different are independently selected from methyl or ethyl or alkylphenyl, R3 is independently hydrogen, halide, lower alkyl substituted with ester, carboxylic, amide, and ether. Linker is X(CH2)nY wherein X and Y which may be the same or different are independently selected from oxygen, carbon, nitrogen, substituted phenyl where n is an integer from 1 to 2-6, or pharmaceutically acceptable salts therefore. The anti-folate antimalarials with dual-binding modes act as novel inhibitors with good inhibition constants against wild-type, double (C59R+SIOSN), triple (N51+C59R+SIOSN, C59R+S 1 OSN+I164L), and quadruple (N51+C59R+S108N+I164L) mutant enzymes. The compounds are also effective against wild type (Tm4/S.2) and mutants (K1CB1, W2, Cs1-2 and V1/S) malaria parasites.

  本发明涉及一种具有双重结合模式的抗叶酸抗疟疾药物，其一般式为（I）[参见摘要中的结构]，其中R1和R2可以相同也可以不同，独立地选自甲基或乙基或烷基苯基，R3独立地选自氢、卤素、取代酯、羧基、酰胺和醚的低烷基。连接体为X（CH2）nY，其中X和Y可以相同也可以不同，独立地选自氧、碳、氮、取代苯基，n为1至2-6的整数，或其药学上可接受的盐。具有双重结合模式的抗叶酸抗疟疾药物作为新型抑制剂，对野生型、双重（C59R+SIOSN）、三重（N51+C59R+SIOSN，C59R+S1OSN+I164L）和四重（N51+C59R+S108N+I164L）突变酶具有良好的抑制常数。这些化合物还对野生型（Tm4/S.2）和突变体（K1CB1、W2、Cs1-2和V1/S）疟原虫有效。
• [EN] ANTI-FOLATE ANTIMALARIALS WITH DUAL-BINDING MODES AND THEIR PREPARATION<br/>[FR] ANTIPALUDIQUES ANTI-FOLATE À DOUBLE MODE DE LIAISON ET LEUR PRÉPARATION
  申请人：NAT SCIENCE AND TECHNOLOGY DEV AGENCY

  公开号：WO2012121682A3

  公开（公告）日：2012-12-27
• US9000003B2
  申请人：——

  公开号：US9000003B2

  公开（公告）日：2015-04-07