5-amino-1-[(3R)-1-cyanopiperidin-3-yl]-3-[4-(2,4-difluorophenoxy)phenyl]-1H-pyrazole-4-carboxamide | 1609286-06-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 5-amino-1-[(3R)-1-cyanopiperidin-3-yl]-3-[4-(2,4-difluorophenoxy)phenyl]-1H-pyrazole-4-carboxamide
• 英文别名: (R)-5-amino-1-(1-cyanopiperidin-3-yl)-3-(4-(2,4-difluorophenoxy)phenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide；PF-06250112；5-amino-1-[(3R)-1-cyanopiperidin-3-yl]-3-[4-(2,4-difluorophenoxy)phenyl]pyrazole-4-carboxamide
• CAS: 1609286-06-7
• 化学式: C₂₂H₂₀F₂N₆O₂
• 分子量: 438.437
• InChiKey: SQFDBQCBXUWICP-OAHLLOKOSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.5
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.23
• 拓扑面积：
  123
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  1-Cbz-3-哌啶酮 在 盐酸 、 水 、 sodium cyanoborohydride 、 potassium carbonate 、 对甲苯磺酸 、 三乙胺 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 64.58h， 生成 5-amino-1-[(3R)-1-cyanopiperidin-3-yl]-3-[4-(2,4-difluorophenoxy)phenyl]-1H-pyrazole-4-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  Aminopyrazole Carboxamide Bruton’s Tyrosine Kinase Inhibitors. Irreversible to Reversible Covalent Reactive Group Tuning

  摘要：

  Potent covalent inhibitors of Bruton's tyrosine kinase (BTK) based on an aminopyrazole carboxamide scaffold have been identified. Compared to acrylamide-based covalent reactive groups leading to irreversible protein adducts, cyanamide-based reversible-covalent inhibitors provided the highest combined BTK potency and EGFR selectivity. The cyanamide covalent mechanism with BTK was confirmed through enzyme kinetic, NMR, MS, and X-ray crystallographic studies. The lead cyanamide-based inhibitors demonstrated excellent kinome selectivity and rat pharmaco-kinetic properties.

  DOI：

  10.1021/acsmedchemlett.8b00461

文献信息

• [EN] BRUTON'S TYROSINE KINASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE LA TYROSINE KINASE DE BRUTON
  申请人：PFIZER

  公开号：WO2014068527A1

  公开（公告）日：2014-05-08

  Disclosed herein are compounds that form covalent bonds with Bruton's tyrosine kinase (BTK). Methods for the preparation of the compounds are disclosed. Also disclosed are pharmaceutical compositions that include the compounds. Methods of using the BTK inhibitors are disclosed, alone or in combination with other therapeutic agents, for the treatment of autoimmune diseases or conditions, heteroimmune diseases or conditions, cancer, including lymphoma, and inflammatory diseases or conditions. (Formula I)

  本文披露了一种与Bruton's酪氨酸激酶（BTK）形成共价键的化合物。公开了制备这些化合物的方法。还披露了包括这些化合物的药物组合物。公开了使用BTK抑制剂的方法，单独或与其他治疗剂联合治疗自身免疫疾病或症状、异源免疫疾病或症状、癌症，包括淋巴瘤，以及炎症性疾病或症状的方法。 (化学式I)
• [EN] COMBINATIONS OF INHIBITORS OF IRAK4 WITH INHIBITORS OF BTK<br/>[FR] COMBINAISONS D'INHIBITEURS DE L'IRAK4 À L'AIDE D'INHIBITEURS DE LA BTK
  申请人：BAYER PHARMA AG

  公开号：WO2016174183A1

  公开（公告）日：2016-11-03

  The present application relates to novel combinations of at least two components, component A and component B: · component A is an IRAK4-inhibiting compound of the formula (I) as defined herein, or a diastereomer, an enantiomer, a metabolite, a salt, a solvate or a solvate of a salt thereof; · component B is a BTK-inhibiting compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and, optionally, · one or more components C which are pharmaceutical products; in which one or two of the above-defined compounds A and B are optionally present in pharmaceutical formulations ready for simultaneous, separate or sequential administration, for treatment and/or prophylaxis of diseases, and to the use thereof for production of medicaments for treatment and/or prophylaxis of diseases, especially for treatment and/or prophylaxis of endometriosis, lymphoma, macular degeneration, COPD, neoplastic disorders and psoriasis.

  本申请涉及至少两种组分的新型组合，组分A和组分B：·组分A是根据本文所定义的式(I)的IRAK4抑制化合物，或其对映体、对映异构体、代谢物、盐、溶剂合物或其盐的溶剂合物；·组分B是BTK抑制化合物，或其药学上可接受的盐；以及，可选地，·一种或多种组分C，它们是药用产品；其中上述定义的化合物A和B中的一种或两种可选择地存在于用于治疗和/或预防疾病的制剂中，准备用于同时、分开或顺序给药，用于治疗和/或预防疾病，以及用于生产用于治疗和/或预防疾病的药物的用途，特别是用于治疗和/或预防子宫内膜异位症、淋巴瘤、黄斑变性、慢性阻塞性肺病、肿瘤性疾病和牛皮癣。
• Bruton's Tyrosine Kinase Inhibitors
  申请人：PFIZER INC.

  公开号：US20150291554A1

  公开（公告）日：2015-10-15

  Disclosed herein are compounds that form covalent bonds with Bruton's tyrosine kinase (BTK). Methods for the preparation of the compounds are disclosed. Also disclosed are pharmaceutical compositions that include the compounds. Methods of using the BTK inhibitors are disclosed, alone or in combination with other therapeutic agents, for the treatment of autoimmune diseases or conditions, heteroimmune diseases or conditions, cancer, including lymphoma, and inflammatory diseases or conditions.

  本文披露了与布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）形成共价键的化合物。披露了制备这些化合物的方法。还披露了包括这些化合物的药物组合物。披露了使用BTK抑制剂的方法，单独或与其他治疗剂一起，用于治疗自身免疫性疾病或状况、异种免疫性疾病或状况、包括淋巴瘤的癌症和炎症性疾病或状况。
• KOMBINATIONEN VON IRAK4 INHIBITOREN UND BTK INHIBITOREN
  申请人：Bayer Pharma Aktiengesellschaft

  公开号：EP3195865A1

  公开（公告）日：2017-07-26

  Die vorliegende Anmeldung betrifft neue Kombinationen von mindestens zwei Komponenten, Komponente A und Komponente B : ● Komponente A ist eine IRAK4-inhibierende Verbindung der Formel (I) wie hierin definiert, oder ein Diastereomer, ein Enantiomer, ein Metabolit, ein Salz, ein Solvat oder ein Solvat eines Salzes von dieser; ● Komponente B ist eine BTK-inhibierende Verbindung, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz von dieser ; und, wahlweise, ● einer oder mehreren Komponenten C, die pharmazeutische Mittel sind; in der gegebenenfalls eine oder beide der oben definierten Komponenten A und B in pharmazeutischen Formulierungen vorliegen, die zur simultanen, separaten oder sequenziellen Verabreichung bereit sind, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Endometriose, Lymphome, Makuladegeneration, COPD, Tumorerkrankungen und Psoriasis.

  本申请涉及至少两种成分（成分 A 和成分 B）的新型组合： 组分 A 是本文定义的式 (I) 的 IRAK4 抑制化合物，或其非对映异构体、对映体、代谢物、盐、溶液或盐的溶液； 成分 B 是 BTK 抑制化合物，或其药学上可接受的盐； 以及 一种或多种成分 C 是药剂； 其中，上述 A 组分和 B 组分中的一种或两种可选择以药物制剂的形式存在，以便同时、单独或连续给药、 用于治疗和/或预防疾病，以及用于制造治疗和/或预防疾病的药物，特别是用于治疗和/或预防子宫内膜异位症、淋巴瘤、黄斑变性、慢性阻塞性肺病、肿瘤疾病和银屑病。
• Bruton's tyrosine kinase inhibitors
  申请人：Pfizer Inc.

  公开号：US10266513B2

  公开（公告）日：2019-04-23

  Disclosed herein are compounds that form covalent bonds with Bruton's tyrosine kinase (BTK). Methods for the preparation of the compounds are disclosed. Also disclosed are pharmaceutical compositions that include the compounds. Methods of using the BTK inhibitors are disclosed, alone or in combination with other therapeutic agents, for the treatment of autoimmune diseeases or conditions, heteroimmune diseases or conditions, cancer, including lymphoma, and inflammatory diseases or conditions.

  本文公开了与布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）形成共价键的化合物。还公开了制备这些化合物的方法。还公开了包括这些化合物的药物组合物。本发明公开了使用BTK抑制剂的方法，这些抑制剂可单独使用，也可与其它治疗剂联合使用，用于治疗自身免疫性疾病或病症、异种免疫性疾病或病症、癌症（包括淋巴瘤）以及炎症性疾病或病症。