tert-butyl ((3R,6S)-6-((E)-2-(3-fluoro-6-methoxy-1,5-naphthyridin-4-yl)vinyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate | 881658-54-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 英文名称: tert-butyl ((3R,6S)-6-((E)-2-(3-fluoro-6-methoxy-1,5-naphthyridin-4-yl)vinyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate
• CAS: 881658-54-4
• 化学式: C₂₁H₂₆FN₃O₄
• 分子量: 403.454
• InChiKey: VFZDNYOBSANVND-NCRJZKAISA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.86
• 重原子数：
  29.0
• 可旋转键数：
  4.0
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.48
• 拓扑面积：
  82.57
• 氢给体数：
  1.0
• 氢受体数：
  6.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  tert-butyl ((3R,6S)-6-((E)-2-(3-fluoro-6-methoxy-1,5-naphthyridin-4-yl)vinyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate 在 吡啶 、 甲基磺酰胺 、 AD-mix β 、 20% palladium hydroxide-activated charcoal 、 水 、 氢气 、 氢化奎尼定 1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 乙酸乙酯 、 叔丁醇 为溶剂， 反应 9.42h， 生成 tert-butyl ((3R,6S)-6-((R)-2-(3-fluoro-6-methoxy-1,5-naphthyridin-4-yl)-1-hydroxyethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate
  参考文献：
  名称：

  新型的基于四氢吡喃的细菌拓扑异构酶抑制剂，具有有效的抗革兰氏阳性活性，并改善了安全性

  摘要：

  迫切需要能够有效抵抗由多重耐药性病原体引起的感染的新型抗菌药物。在以前的报告中，我们显示了细菌II型拓扑异构酶（DNA促旋酶和拓扑异构酶IV）的基于四氢吡喃的抑制剂表现出强大的抗菌活性，并且与氟喹诺酮类药物没有靶介导的交叉耐药性。在我们的优化计划过程中，先导化合物5由于心血管安全性研究中的不良发现，该药物被列为优先事项。为了减轻这些发现并进一步优化此类化合物的药理作用，我们确定了基于四氢吡喃的分子亚系列，这些分子为有效的DNA促旋酶和拓扑异构酶IV抑制剂，并且对革兰氏阳性病原体（包括临床上）表现出优异的抗菌活性相关抗性分离株。此类的代表化合物32d仅引起hERG K +通道和hNa V 1.5 Na +通道的弱抑制，并且在麻醉的豚鼠中未观察到对心血管参数的影响。在动物感染模型中的体内功效已被证明可抵抗金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌菌株。

  DOI：

  10.1021/jm501590q
• 作为产物：
  描述：

  8-溴-7-氟-2-甲氧基-1,5-萘啶 在 potassium osmate(VI) dihydrate 、 sodium periodate 、 四(三苯基膦)钯 、 potassium carbonate 、 N-甲基吗啉氧化物 、 lithium hexamethyldisilazane 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 乙二醇二甲醚 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 6.0h， 生成 tert-butyl ((3R,6S)-6-((E)-2-(3-fluoro-6-methoxy-1,5-naphthyridin-4-yl)vinyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate
  参考文献：
  名称：

  Design, Synthesis, and Characterization of Novel Tetrahydropyran-Based Bacterial Topoisomerase Inhibitors with Potent Anti-Gram-Positive Activity

  摘要：

  There is an urgent need for new antibacterial drugs that are effective against infections caused by multidrug-resistant pathogens. Novel nonfluoroquinolone inhibitors of bacterial type II topoisomerases (DNA gyrase and topoisomerase IV) have the potential to become such drugs because they display potent antibacterial activity and exhibit no target-mediated cross-resistance with fluoroquinolones. Bacterial topoisomerase inhibitors that are built on a tetrahydropyran ring linked to a bicyclic aromatic moiety through a syn-diol linker show potent anti-Gram-positive activity, covering isolates with clinically relevant resistance phenotypes. For instance, analog 49c was found to be a dual DNA gyrase topoisomerase IV inhibitor, with broad antibacterial activity and low propensity for spontaneous resistance development, but suffered from high hERG K channel block. On the other hand, analog 49e displayed lower hERG K channel block while retaining potent in vitro antibacterial activity and acceptable frequency for resistance development. Furthermore, analog 49e showed moderate clearance in rat and promising in vivo efficacy against Staphylococcus aureus in a murine infection model.

  DOI：

  10.1021/jm400963y