(3R,4R)-3-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-azabicyclo[2.2.1]heptane | 133989-15-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氮化合物
• 英文名称: (3R,4R)-3-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-azabicyclo[2.2.1]heptane
• 英文别名: (4R)-5beta-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-azabicyclo[2.2.1]heptane；5-[(3R,4R)-1-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-yl]-3-methyl-1,2,4-oxadiazole
• CAS: 133989-15-8
• 化学式: C₉H₁₃N₃O
• 分子量: 179.222
• InChiKey: JRYHRRQEXVCFPV-YUMQZZPRSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.8
• 重原子数：
  13
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.78
• 拓扑面积：
  42.2
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (3R,4R)-3-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-azabicyclo[2.2.1]heptane 在 溶剂黄146 、 lithium diisopropyl amide 作用下， 生成 endo-3-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-azabicylo<2.2.1>heptane
  参考文献：
  名称：

  酯类生物等排体：合成恶二恶唑激动剂恶二唑基-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷

  摘要：

  槟榔碱和相关酯中的甲基酯官能团已被1,2,4-恶二唑取代，以生成已知的最有效和最有效的毒蕈碱激动剂。

  DOI：

  10.1039/c39880001618
• 作为产物：
  描述：

  exo-methyl 1-azabicyclo<2.2.1>heptane-3-carboxylate 在 盐酸 、 甲醇 、 sodium hydroxide 、 氯化亚砜 、 硼烷四氢呋喃络合物 、 4 A molecular sieve 、 R(+)-alpha-甲基苄胺 、 sodium hydride 、 三乙胺 、 氯甲酸异丁酯 作用下， 反应 3.0h， 生成 (3R,4R)-3-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-azabicyclo[2.2.1]heptane
  参考文献：
  名称：

  强毒蕈碱激动剂3-（3-甲基-1,2,4-恶二唑-5-基）-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷的所有四个异构体的合成及体外生物学特征。

  摘要：

  毒蕈碱激动剂7的四种立体异构体是从对映体纯的外氮-天山硼烷酯（13a，b）合成的。通过分离由外-叠氮基硼烷-3-羧酸酯10的硼烷配合物和手性胺助剂形成的羧酰胺非对映异构体12a，b，以旋光形式得到酯。使用（R）-α-甲基苄基胺的已知手性，对12a进行X射线分析，以确定金刚烷烷C4手性中心的绝对构型。手性酯13a，b中的每一种都在氮杂硼烷烷环的C3处伴随差向异构化而分别转化为恶二唑，以提供异构体的热力学平衡混合物。色谱分离，然后通过NMR和GC分析各异构体，从而证实了7的所有四种异构体的绝对立体化学。在生化和药理学分析中进行的全面生物学评估表明，3R，4R异构体在受体结合研究中最活跃，在药理制剂中最有效，与M1相比，在M2和M3位点的效价提高了50倍。

  DOI：

  10.1021/jm00083a016

文献信息

• Comparison of azabicyclic esters and oxadiazoles as ligands for the muscarinic receptor
  作者：Barry S. Orlek、Frank E. Blaney、Frank Brown、Michael S. G. Clark、Michael S. Hadley、John Hatcher、Graham J. Riley、Howard E. Rosenberg、Harry J. Wadsworth、Paul Wyman

  DOI：10.1021/jm00113a009

  日期：1991.9

  function in the disease provides a basis for examining muscarinic agonists as potential therapeutic agents. This paper describes the design and synthesis of novel azabicyclic methyl esters as ligands for the muscarinic receptor. Replacement of the methyl ester by a 3-methyl-1,2,4-oxadiazole ring produces potent metabolically more stable muscarinic agonists capable of penetrating the central nervous system

  与阿尔茨海默氏型痴呆症相关的认知缺陷与疾病中胆碱能功能的丧失之间的联系为检查毒蕈碱激动剂作为潜在治疗剂提供了基础。本文描述了新型的氮杂双环甲酯作为毒蕈碱受体配体的设计和合成。用3-甲基-1,2,4-恶二唑环取代甲酯可产生有效的代谢更稳定的毒蕈碱激动剂，能够穿透中枢神经系统。这些化合物相对于相应的甲酯通常显示出改善的亲和力。3-甲基1,2,4-恶二唑7b的亲和力是乙酰胆碱的4倍。关于氮杂双环的大小和几何形状以及杂芳族环的电子性质，讨论了受体亲和力。
• Synthesis and biological activity of 1,2,4-oxadiazole derivatives: highly potent and efficacious agonists for cortical muscarinic receptors
  作者：Leslie J. Street、Raymond Baker、Tracey Book、Clare O. Kneen、Angus M. MacLeod、Kevin J. Merchant、Graham A. Showell、John Saunders、Richard H. Herbert

  DOI：10.1021/jm00172a003

  日期：1990.10

  presented to the receptor, at the active site, and the degree of conformational flexibility. The exo-1-azanorbornane 16a represents the optimum arrangement, and this compound is one of the most efficacious and potent muscarinic agonists known. In a series of isoquinuclidine based muscarinic agonists efficacy and affinity are influenced by the geometry between the cationic head.group and hydrogen bond acceptor

  据报道，新型的1,2,4-恶二唑类毒蕈碱激动剂的合成和生化评估很容易渗透到中枢神经系统。这些化合物的功效和结合力受到阳离子头基的结构和理化性质的显着影响。在一系列氮杂双环配体中，功效和亲和力受活性位点处受体表面表面积的大小以及构象柔韧性的程度影响。exo-1-azanorbornaneane 16a代表了最佳的排列方式，该化合物是已知的最有效，最有效的毒蕈碱激动剂之一。在一系列基于异喹啉环的毒蕈碱激动剂中，功效和亲和力受阳离子头之间的几何形状影响。基团和氢键受体药效基团和碱基附近的空间体积。22a代表的抗构型对于毒蕈碱活性是最佳的。pKa低于6.5的配体表现出与毒蕈碱受体的弱结合，如二氮杂双环衍生物42所示。
• Ester bio-isosteres: synthesis of oxadiazolyl-1-azabicyclo[2.2.1]heptanes as muscarinic agonists
  作者：John Saunders、Angus M. MacLeod、Kevin Merchant、Graham A. Showell、Roger J. Snow、Leslie J. Street、Raymond Baker

  DOI：10.1039/c39880001618

  日期：——

  The methyl ester functionality in arecoline and related esters has been replaced by 1,2,4-oxadiazole to generate the most potent and efficacious muscarinic agonists known.

  槟榔碱和相关酯中的甲基酯官能团已被1,2,4-恶二唑取代，以生成已知的最有效和最有效的毒蕈碱激动剂。
• Synthesis and in vitro biological profile of all four isomers of the potent muscarinic agonist 3-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-azabicyclo[2.2.1]heptane
  作者：Graham A. Showell、Raymond Baker、Juliet Davis、Richard Hargreaves、Stephen B. Freedman、Karst Hoogsteen、Shailendra Patel、Roger J. Snow

  DOI：10.1021/jm00083a016

  日期：1992.3

  The four stereoisomers of the muscarinic agonist 7 have been synthesized from enantiomerically pure exo-azanorbornane esters (13a,b). The esters were obtained in optically active form by separation of the carboxamide diastereomers 12a,b, formed from the borane complex of exo-azanorbornane-3-carboxylate 10 and a chiral amine auxiliary. Using the known chirality of (R)-alpha-methylbenzylamine, an X-ray

  毒蕈碱激动剂7的四种立体异构体是从对映体纯的外氮-天山硼烷酯（13a，b）合成的。通过分离由外-叠氮基硼烷-3-羧酸酯10的硼烷配合物和手性胺助剂形成的羧酰胺非对映异构体12a，b，以旋光形式得到酯。使用（R）-α-甲基苄基胺的已知手性，对12a进行X射线分析，以确定金刚烷烷C4手性中心的绝对构型。手性酯13a，b中的每一种都在氮杂硼烷烷环的C3处伴随差向异构化而分别转化为恶二唑，以提供异构体的热力学平衡混合物。色谱分离，然后通过NMR和GC分析各异构体，从而证实了7的所有四种异构体的绝对立体化学。在生化和药理学分析中进行的全面生物学评估表明，3R，4R异构体在受体结合研究中最活跃，在药理制剂中最有效，与M1相比，在M2和M3位点的效价提高了50倍。