exo-methyl 1-azabicyclo<2.2.1>heptane-3-carboxylate | 121564-88-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 英文名称: exo-methyl 1-azabicyclo<2.2.1>heptane-3-carboxylate
• 英文别名: exo-methyl 1-azabicyclo[2.2.1]heptane-3-carboxylate；methyl (3R,4R)-1-azabicyclo[2.2.1]heptane-3-carboxylate
• CAS: 121564-88-3
• 化学式: C₈H₁₃NO₂
• 分子量: 155.197
• InChiKey: LVBCACDXSOCLCG-BQBZGAKWSA-N

物化性质

• 沸点：
  199.0±23.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.15±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.3
• 重原子数：
  11
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.88
• 拓扑面积：
  29.5
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  3

安全信息

• 海关编码：
  2933990090

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  exo-methyl 1-azabicyclo<2.2.1>heptane-3-carboxylate 在 盐酸 、 甲醇 、 sodium hydroxide 、 氯化亚砜 、 硼烷四氢呋喃络合物 、 4 A molecular sieve 、 R(+)-alpha-甲基苄胺 、 sodium hydride 、 三乙胺 、 氯甲酸异丁酯 作用下， 反应 3.0h， 生成 (3S,4S)-3-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-azabicyclo<2.2.1>heptane
  参考文献：
  名称：

  强毒蕈碱激动剂3-（3-甲基-1,2,4-恶二唑-5-基）-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷的所有四个异构体的合成及体外生物学特征。

  摘要：

  毒蕈碱激动剂7的四种立体异构体是从对映体纯的外氮-天山硼烷酯（13a，b）合成的。通过分离由外-叠氮基硼烷-3-羧酸酯10的硼烷配合物和手性胺助剂形成的羧酰胺非对映异构体12a，b，以旋光形式得到酯。使用（R）-α-甲基苄基胺的已知手性，对12a进行X射线分析，以确定金刚烷烷C4手性中心的绝对构型。手性酯13a，b中的每一种都在氮杂硼烷烷环的C3处伴随差向异构化而分别转化为恶二唑，以提供异构体的热力学平衡混合物。色谱分离，然后通过NMR和GC分析各异构体，从而证实了7的所有四种异构体的绝对立体化学。在生化和药理学分析中进行的全面生物学评估表明，3R，4R异构体在受体结合研究中最活跃，在药理制剂中最有效，与M1相比，在M2和M3位点的效价提高了50倍。

  DOI：

  10.1021/jm00083a016
• 作为产物：
  描述：

  methyl 1-(2-methoxy-2-oxoethyl)-5-oxopyrrolidine-3-carboxylate 在 盐酸 、 正丁基锂 、 硼烷四氢呋喃络合物 、 potassium tert-butylate 、 potassium carbonate 作用下， 反应 20.25h， 生成 exo-methyl 1-azabicyclo<2.2.1>heptane-3-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  1,2,4-恶二唑衍生物的合成和生物活性：皮质毒蕈碱受体的高效强效激动剂。

  摘要：

  据报道，新型的1,2,4-恶二唑类毒蕈碱激动剂的合成和生化评估很容易渗透到中枢神经系统。这些化合物的功效和结合力受到阳离子头基的结构和理化性质的显着影响。在一系列氮杂双环配体中，功效和亲和力受活性位点处受体表面表面积的大小以及构象柔韧性的程度影响。exo-1-azanorbornaneane 16a代表了最佳的排列方式，该化合物是已知的最有效，最有效的毒蕈碱激动剂之一。在一系列基于异喹啉环的毒蕈碱激动剂中，功效和亲和力受阳离子头之间的几何形状影响。基团和氢键受体药效基团和碱基附近的空间体积。22a代表的抗构型对于毒蕈碱活性是最佳的。pKa低于6.5的配体表现出与毒蕈碱受体的弱结合，如二氮杂双环衍生物42所示。

  DOI：

  10.1021/jm00172a003

文献信息

• Synthesis and muscarinic activity of quinuclidinyl- and (1-azanorbornyl)pyrazine derivatives
  作者：Leslie J. Street、Raymond Baker、Tracey Book、Austin J. Reeve、John Saunders、Timothy Willson、Rosemarie S. Marwood、Shailendra Patel、Stephen B. Freedman

  DOI：10.1021/jm00080a014

  日期：1992.1

  been explored. Optimal muscarinic agonist activity was observed for unsubstituted pyrazines in the azanorbornane series. The exo-1-azanorbornane 18a is one of the most efficacious and potent centrally active muscarinic agonists known. Studies on the 3-substituted derivatives have provided evidence of the preferred conformation of these ligands for optimal muscarinic activity. Substitution at C6 gave

  描述了基于吡嗪的新型激动剂的合成和皮质毒蕈碱活性。通过锂化吡嗪与氮杂双环酮的反应，然后氯化和还原，或通过氮杂双环酯的烯醇锂与2-氯吡嗪的反应，然后酯水解和脱羧，来制备喹喔啶和金刚烷硼烷衍生物。已经研究了杂芳环的所有三个位置上的取代。对于金刚烷烷系列中未取代的吡嗪，观察到最佳的毒蕈碱激动剂活性。exo-1-azanorbornaneane 18a是已知的最有效和最有效的中枢活性毒蕈碱激动剂之一。对3-取代衍生物的研究提供了这些配体对于最佳毒蕈碱活性的优选构象的证据。在C6处取代使配体具有增加的亲和力和降低的功效。移动二嗪环氮的位置以得到嘧啶和哒嗪衍生物导致毒蕈碱活性的显着损失。
• Comparison of azabicyclic esters and oxadiazoles as ligands for the muscarinic receptor
  作者：Barry S. Orlek、Frank E. Blaney、Frank Brown、Michael S. G. Clark、Michael S. Hadley、John Hatcher、Graham J. Riley、Howard E. Rosenberg、Harry J. Wadsworth、Paul Wyman

  DOI：10.1021/jm00113a009

  日期：1991.9

  function in the disease provides a basis for examining muscarinic agonists as potential therapeutic agents. This paper describes the design and synthesis of novel azabicyclic methyl esters as ligands for the muscarinic receptor. Replacement of the methyl ester by a 3-methyl-1,2,4-oxadiazole ring produces potent metabolically more stable muscarinic agonists capable of penetrating the central nervous system

  与阿尔茨海默氏型痴呆症相关的认知缺陷与疾病中胆碱能功能的丧失之间的联系为检查毒蕈碱激动剂作为潜在治疗剂提供了基础。本文描述了新型的氮杂双环甲酯作为毒蕈碱受体配体的设计和合成。用3-甲基-1,2,4-恶二唑环取代甲酯可产生有效的代谢更稳定的毒蕈碱激动剂，能够穿透中枢神经系统。这些化合物相对于相应的甲酯通常显示出改善的亲和力。3-甲基1,2,4-恶二唑7b的亲和力是乙酰胆碱的4倍。关于氮杂双环的大小和几何形状以及杂芳族环的电子性质，讨论了受体亲和力。
• Ester bio-isosteres: synthesis of oxadiazolyl-1-azabicyclo[2.2.1]heptanes as muscarinic agonists
  作者：John Saunders、Angus M. MacLeod、Kevin Merchant、Graham A. Showell、Roger J. Snow、Leslie J. Street、Raymond Baker

  DOI：10.1039/c39880001618

  日期：——

  The methyl ester functionality in arecoline and related esters has been replaced by 1,2,4-oxadiazole to generate the most potent and efficacious muscarinic agonists known.

  槟榔碱和相关酯中的甲基酯官能团已被1,2,4-恶二唑取代，以生成已知的最有效和最有效的毒蕈碱激动剂。
• Synthesis, physicochemical and conformational properties of (3R,4R)-3-(3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-azabicyclo[2.2.1]heptane, a novel M1 selective muscarinic partial agonist
  作者：Raymond Baker、Graham A. Showell、Leslie J. Street、John Saunders、Karst Hoogsteen、Stephen B. Freedman、Richard J. Hargreaves

  DOI：10.1039/c39920000817

  日期：——

  The cyclopropyloxadiazole derivative described in the title has been shown to be a functionally selective M1 partial agonist with antagonist properties in M2 and M3 muscarinic receptor assays; conformational studies indicate free rotation around the oxadiazole–azanorbornane bond, whilst X-ray studies reveal that the cyclopropyl group is in conjugation with the oxadiazole CN bond.

  标题中所述的环丙基恶二唑衍生物在M 2和M 3毒蕈碱受体测定中显示为具有选择性拮抗作用的功能选择性M 1部分激动剂。构象研究表明，乙二唑-氮杂硼烷烷键周围自由旋转，而X射线研究表明，环丙基与恶二唑C N键共轭。
• Novel 5-HT3 antagonists. Indole oxadiazoles
  作者：C. J. Swain、R. Baker、C. Kneen、J. Moseley、J. Saunders、E. M. Seward、G. Stevenson、M. Beer、J. Stanton、K. Watling

  DOI：10.1021/jm00105a021

  日期：1991.1

  The synthesis and biochemical evaluation of a series of indole oxadiazole 5-HT3 antagonists are described. The key pharmacophoric elements have been defined as a basic nitrogen, a linking group capable of H-bonding interactions, and an aromatic moiety. The steric limitations of the aromatic binding site have been determined by substitution about the indole ring. Variation of the heterocyclic linking group has shown that while two hydrogen-bonding interactions are possible, only one is essential for high affinity. The environment of the basic nitrogen has been investigated and shown to be optimal when constrained within an azabicyclic system. These results have been incorporated into a proposed binding model for the 5-HT3 antagonist binding site, in which the optimum distance between the aromatic binding site and the basic amine is 8.4-8.9 angstrom and the steric limitations are defined by van der Waals difference mapping.