MK-4256 | 1104599-69-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 生物碱及其衍生物 - 哈马拉生物碱
• 英文名称: MK-4256
• 英文别名: 3-[(1R,3R)-3-[5-(4-fluorophenyl)-1H-imidazol-2-yl]-1-(1-methylpyrazol-4-yl)-2,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-1-yl]-5-methyl-1,2,4-oxadiazole
• CAS: 1104599-69-0
• 化学式: C₂₇H₂₃FN₈O
• 分子量: 494.531
• InChiKey: NTIFDLOQPKMIJK-AJTFRIOCSA-N

物化性质

• 沸点：
  826.7±75.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.52±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO：≥ 100 mg/mL (202.22 mM)；水：< 0.1 mg/mL（不溶）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.1
• 重原子数：
  37
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  7.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.19
• 拓扑面积：
  113
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  7

制备方法与用途

生物活性

MK-4256 是一种有效的选择性 SSTR3 拮抗剂。在人和小鼠受体结合测定中，其 IC50 分别为 0.66 nM 和 0.36 nM。

靶点

• IC50: 0.66 nM (human SSTR3), 0.36 nM (mouse SSTR3)

体外研究

MK-4256 在与其他 SSTR 子型的体外测试中表现出出色的特异性。在人受体结合试验中，其 IC50 值大于 2 μM 对于 SSTR1 和 SSTR2。虽然 MK-4256 对 SSTR4 和 SSTR5 的结合 IC50 值均低于 1 μM，但仍然表现出超过 500 倍的特异性。在针对 SSTR4 和 SSTR5 的功能拮抗剂测试中，其 IC50 值大于 5 μM（至少 5000 倍的特异性）。此外，MK-4256 抑制放射性标记 MK-499 结合人延髓钾通道的 IC50 值为 1.74 μM。在功能缝隙钳试验中，3.4 μM 浓度的 MK-4256 可导致约 50% 的 hERG 阻断。

体内研究

MK-4256 在剂量依赖性地降低血糖方面表现出显著效果，最低有效剂量仅为 0.03 mg/kg po。在小鼠口服葡萄糖耐量试验 (oGTT) 模型中，MK-4256 表现出极佳的 SSTR3 介导的降血糖效率，并具有极低的低血糖风险。1 mg/kg po 剂量可完全消除血糖波动（幅度达 109%）。在 0.003 到 10 mg/kg 的剂量范围内，MK-4256 可以剂量依赖性地降低血糖水平。从平行的小鼠药代动力学 (PK) 研究中得出 MK-4256 在不同口服剂量下的最大血浆浓度 (Cmax)：0.01、0.1 和 1 mg/kg 的 Cmax 分别为 7、88 和 493 nM。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  BOC-D-色氨酸 在 硅酸四乙酯 、 ammonium acetate 、 sodium acetate 、 caesium carbonate 作用下， 以 二甲基亚砜 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 、 乙腈 为溶剂， 反应 43.25h， 生成 MK-4256
  参考文献：
  名称：

  生长抑素受体拮抗剂的路线开发和多千克GMP传递

  摘要：

  描述了MK-4256首次GMP交付的多公斤级路线开发和演示。聚合路线的关键方面包括区域选择性绿色碘化，一锅法合成恶二唑，有效的酮Pictet-Spengler反应以及通过结晶的非对映异构体升级，从而提供6 kg的API。回收程序可以从Pictet-Spengler反应中，从富含不需要的非对映异构体的非对映异构体混合物中增加所需非对映异构体的收率。

  DOI：

  10.1021/op300128c

文献信息

• The Discovery of MK-4256, a Potent SSTR3 Antagonist as a Potential Treatment of Type 2 Diabetes
  作者：Shuwen He、Zhixiong Ye、Quang Truong、Shrenik Shah、Wu Du、Liangqin Guo、Peter H. Dobbelaar、Zhong Lai、Jian Liu、Tianying Jian、Hongbo Qi、Raman K. Bakshi、Qingmei Hong、James Dellureficio、Alexander Pasternak、Zhe Feng、Reynalda deJesus、Lihu Yang、Mikhail Reibarkh、Scott A. Bradley、Mark A. Holmes、Richard G. Ball、Rebecca T. Ruck、Mark A. Huffman、Frederick Wong、Koppara Samuel、Vijay B. Reddy、Stan Mitelman、Sharon X. Tong、Gary G. Chicchi、Kwei-Lan Tsao、Dorina Trusca、Margaret Wu、Qing Shao、Maria E. Trujillo、George J. Eiermann、Cai Li、Bei B. Zhang、Andrew D. Howard、Yun-Ping Zhou、Ravi P. Nargund、William K. Hagmann

  DOI：10.1021/ml300063m

  日期：2012.6.14

  A structure-activity relationship study of the imidazolyl-beta-tetrahydrocarboline series identified MK-4256 as a potent, selective SSTR3 antagonist, which demonstrated superior efficacy in a mouse oGTT model. MK-4256 reduced glucose excursion in a dose-dependent fashion with maximal efficacy achieved at doses as low as 0.03 mg/kg po. As compared with glipizide, MK-4256 showed a minimal hypoglycemia risk in mice.
• Route Development and Multikilogram GMP Delivery of a Somatostatin Receptor Antagonist
  作者：Rebecca T. Ruck、Mark A. Huffman、Gavin W. Stewart、Ed Cleator、Wynne V. Kandur、Mary M. Kim、Dalian Zhao

  DOI：10.1021/op300128c

  日期：2012.8.17

  Route development and demonstration on multikilogram scale for the first GMP delivery of MK-4256 are described. Key aspects of the convergent route include a regioselective green iodination, one-pot oxadiazole synthesis, and an efficient ketone Pictet–Spengler reaction with diastereomeric upgrade via crystallization to afford 6 kg of API. A recycle procedure augmented the yield of desired diastereomer

  描述了MK-4256首次GMP交付的多公斤级路线开发和演示。聚合路线的关键方面包括区域选择性绿色碘化，一锅法合成恶二唑，有效的酮Pictet-Spengler反应以及通过结晶的非对映异构体升级，从而提供6 kg的API。回收程序可以从Pictet-Spengler反应中，从富含不需要的非对映异构体的非对映异构体混合物中增加所需非对映异构体的收率。