4-[4-[[(3R)-1-丁基-3-[(R)-环己基羟基甲基]-2,5-二氧代-1,4,9-三氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]甲基]苯氧基]苯甲酸 | 461443-59-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 中文名称: 4-[4-[[(3R)-1-丁基-3-[(R)-环己基羟基甲基]-2,5-二氧代-1,4,9-三氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]甲基]苯氧基]苯甲酸
• 英文名称: Aplaviroc
• 英文别名: 4-(4-(((R)-1-butyl-3-((R)-cyclohexyl(hydroxy)methyl)-2,5-dioxo-1,4,9-triazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenoxy)benzoic acid；4-(4-{[(3R)-1-butyl-3-[(R)-cyclohexylhydroxymethyl]-2,5-dioxo-1,4,9-triazaspiro[5.5]undecan-9-yl]methyl}phenoxy)benzoic acid；(3R)-1-butyl-2,5-dioxo-3-((1R)-1-hydroxy-1-cyclohexylmethyl)-9-(4-(4-carboxyphenyloxy)phenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undecane；(3R)-1-butyl-2,5-dioxo-3-[(1R)-1-hydroxy-1-cyclohexylmethyl]-9-[4-(4-carboxyphenyloxy)phenylmethyl]-1,4,9-triazaspiro[5.5]undecane；4-(4-(((3R)-1-butyl-3-((R)-cyclohexylhydroxymethyl)-2,5-dioxo-1,4,9-triazaspiro(5.5)undec-9-yl)methyl)phenoxy)benzoic acid；4-[4-[[(3R)-1-butyl-3-[(R)-cyclohexyl(hydroxy)methyl]-2,5-dioxo-1,4,9-triazaspiro[5.5]undecan-9-yl]methyl]phenoxy]benzoic acid
• CAS: 461443-59-4
• 化学式: C₃₃H₄₃N₃O₆
• 分子量: 577.721
• InChiKey: GWNOTCOIYUNTQP-FQLXRVMXSA-N

物化性质

• 沸点：
  800.6±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.29
• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.1
• 重原子数：
  42
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.55
• 拓扑面积：
  119
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  7

ADMET

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物的名称: 阿普拉维罗克

Compound:aplaviroc

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

药物性肝损伤标注：最令人关注的药物性肝损伤

DILI Annotation:Most-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重等级：8

Severity Grade:8

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

标签部分：已停产

Label Section:Discontinued

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

参考文献：M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. 用于研究药物诱导肝损伤的FDA批准药物标签，药物发现今天，16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank：按在人类中发展药物诱导肝损伤风险排名的最大参考药物清单。药物发现今天2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

References:M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. FDA-Approved Drug Labeling for the Study of Drug-Induced Liver Injury, Drug Discovery Today, 16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank: the largest reference drug list ranked by the risk for developing drug-induced liver injury in humans. Drug Discov Today 2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

制备方法与用途

生物活性

Aplaviroc (AK 602) 是 SDP 的一个衍生物，是 CCR5 的拮抗剂。其对 HIV-1 Ba-L、HIV-1 JRFL 和 HIV-1 MOKW 的 IC50 值分别为 0.1 至 0.4 nM。

靶点

HIV-1	Ba-L	0.4 nM (IC50)
HIV-1	JRFL	0.1 nM (IC50)
HIV-1	MOKW	0.2 nM (IC50)
	CCR5

体外研究

Aplaviroc (AK602) 是新设计并合成的 SDP 衍生物中最有效的化合物之一。它对三种野生型 R5 HIV-1 病毒株（HIV-1 Ba-L、HIV-1 JRFL 和 HIV-1 MOKW）表现出很强的作用，IC50 值为 0.1 至 0.4 nM。值得注意的是，Aplaviroc 的抗 HIV-1 活性远强于之前发表的两种 CCR5 抑制剂 E921/TAK-779 和 AK671/SCH-C。与齐多夫定相比，其活性限制相似。

此外，Aplaviroc 在极低浓度下抑制了两个 HIV-1 多药耐药 (MDR) 变异株 HIV-1 MM 和 HIV-1 JSL 的感染性和复制（IC50 值为 0.4 至 0.6 nM），而这两种 R5 HIV-1 变异株对齐多夫定、奈非那韦和沙奎那韦的敏感性较低。Aplaviroc 高亲和力地结合到 CCR5，其 Kd 值分别为 2.9±1.0 nM (E913)、111.7±3.5 nM (E921/TAK-779)、32.2±9.6 nM (AK671/SCH-C)，以及 16.0±1.5 nM。Aplaviroc 还以 2.7 nM 的 IC50 值有效阻断了 rgp120/sCD4 结合到 CCR5。

这些结果表明，Aplaviroc 对 R5 HIV-1 的强效活性源自其高亲和力地结合 ECL2B 和/或其附近区域，从而抑制 gp120/CD4 与 CCR5 的结合。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-[4-[[(3R)-1-丁基-3-[(R)-环己基羟基甲基]-2,5-二氧代-1,4,9-三氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]甲基]苯氧基]苯甲酸 在 盐酸 作用下， 以 甲醇 、 水 为溶剂， 反应 0.5h， 生成 4-[4-[1-butyl-3(R)-[1(R)-cyclohexyl-1-hydroxymethyl]-2,5-dioxo-1,4,9-triazaspiro[5.5]undec-9-ylmethyl]phenoxy]benzoic acid hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  EP1541573

  摘要：

  公开号：
• 作为产物：
  描述：

  3-cyclohexylacrylic acid 在 titanium(IV) isopropylate 、 盐酸 、 sodium chlorite 、 sodium dihydrogenphosphate 、 2-甲基-2-丁烯 、 D-(-)-酒石酸二乙酯 、 过氧化氢异丙苯 、 硫酸 、 20 % Pd(OH)2/C 、 氢气 、 三氧化硫吡啶 、 三乙酰氧基硼氢化钠 、 二异丁基氢化铝 、 溶剂黄146 、 三乙胺 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 、 二甲基亚砜 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 、 乙腈 为溶剂， 生成 4-[4-[[(3R)-1-丁基-3-[(R)-环己基羟基甲基]-2,5-二氧代-1,4,9-三氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]甲基]苯氧基]苯甲酸
  参考文献：
  名称：

  Spirodiketopiperazine-based CCR5 antagonist: Discovery of an antiretroviral drug candidate

  摘要：

  Following the discovery that hydroxylated derivative 3 (Fig. 1) was one of the oxidative metabolites of the original lead 1, it was found that hydroxylated compound 4 possesses higher in vitro anti-HIV potency than the corresponding non-hydroxylated compound 2. Structural hybridation of 4 with the orally available analog 5 resulted in another orally-available spirodiketopiperazine CCR5 antagonist 6a that possesses more favorable pharmaceutical profile for use as a drug candidate. (c) 2010 Elsevier Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2010.12.109

文献信息

• [EN] NON PEPTIDIC HETEROBIVALENT MOLECULES FOR TREATING INFLAMMATORY DISEASES<br/>[FR] MOLÉCULES HÉTÉROBIVALENTES NON PEPTIDIQUES PERMETTANT LE TRAITEMENT DE MALADIES INFLAMMATOIRES
  申请人：GLAXOSMITHKLINE IP DEV LTD

  公开号：WO2018134731A1

  公开（公告）日：2018-07-26

  The present invention relates to non peptidic, heterobivalent molecules (HBM) that are able to simultaneously bind a surface target protein as well as an endogenous or exogenous human antibody protein and induce immune effector function. More specifically, the present invention relates to agents capable of binding to a chemokine receptor and inducing the depletion of chemokine receptor positive subsets of pathogenic cells in a subject for use in the treatment and/or prevention of cancer, inflammatory, autoimmune and allergic disease.

  本发明涉及能够同时结合表面靶蛋白和内源或外源人类抗体蛋白并诱导免疫效应功能的非肽类、异二价分子（HBM）。更具体地，本发明涉及能够结合趋化因子受体并诱导受体阳性病原细胞亚群在受试者中的减少的药剂，用于治疗和/或预防癌症、炎症、自身免疫和过敏性疾病。
• Facile and Stabile Linkages through Tyrosine: Bioconjugation Strategies with the Tyrosine-Click Reaction
  作者：Hitoshi Ban、Masanobu Nagano、Julia Gavrilyuk、Wataru Hakamata、Tsubasa Inokuma、Carlos F. Barbas

  DOI：10.1021/bc300665t

  日期：2013.4.17

  The scope, chemoselectivity, and utility of the click-like tyrosine labeling reaction with 4-phenyl-3H-1,2,4-triazoline-3,5(4H)-diones (PTADs) is reported. To study the utility and chemoselectivity of PTAD derivatives in peptide and protein chemistry, we synthesized PTAD derivatives possessing azide, alkyne, and ketone groups and studied their reactions with amino acid derivatives and peptides of increasing

  4-苯基-3 H -1,2,4-三唑啉-3,5(4 H)-二酮 (PTAD) 被报道。为了研究 PTAD 衍生物在肽和蛋白质化学中的效用和化学选择性，我们合成了具有叠氮化物、炔烃和酮基团的 PTAD 衍生物，并研究了它们与越来越复杂的氨基酸衍生物和肽的反应。我们用蛋白质研究了酪氨酸点击反应与半胱氨酸和赖氨酸靶向标记方法的相容性，并证明蛋白质的化学选择性三功能化很容易实现。在特定情况下，我们注意到 PTAD 分解导致形成一种推定的异氰酸酯副产物，该副产物在标记中是混杂的。然而，通过向反应介质中加入少量 2-氨基-2-羟甲基-丙烷-1,3-二醇 (Tris)，该副反应产物很容易被清除。为了研究酪氨酸点击反应将聚（乙二醇）链引入蛋白质（聚乙二醇化）的潜力，我们证明这种新型试剂提供了胰凝乳蛋白酶原的选择性聚乙二醇化，而传统的基于琥珀酰亚胺的聚乙二醇化靶向赖氨酸残基提供了更多样化的聚乙二醇化产品系列
• Triazaspiro[5.5]undecane derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
  申请人：——

  公开号：US20040082584A1

  公开（公告）日：2004-04-29

  Triazaspiro[5.5]undecane derivatives of the formula (I), quaternary ammonium salts thereof, N-oxides thereof, non-toxic salts thereof, or pharmaceutical compositions comprising them, as active ingredients (wherein R 1 is formula (II) or formula (III); R 2 is alkyl or alkynyl etc.; R 3 , R 4 is H, (substituted) alkyl etc., or R 3 and R 4 together to form formula (IV); R 5 is H or alkyl). 1 Therefore the compounds of the formula (I) regulate the effect of chemokine/chemokine receptor, they are used for prevention and treatment of various inflammatory diseases, asthma, atopic dermatitis, urticaria, allergic diseases, nephritis, nephropathy, hepatitis, arthritis or rheumatoid arthritis etc.

  化合物的公式（I）是Triazaspiro[5.5]十一烷衍生物，其季铵盐，N-氧化物，非毒性盐，或以其为活性成分的制药组合物（其中R1是公式（II）或公式（III）; R2是烷基或烷炔基等; R3，R4是H，（取代）烷基等，或R3和R4一起形成公式（IV）; R5是H或烷基）。因此，公式（I）的化合物调节趋化因子/趋化因子受体的作用，它们用于预防和治疗各种炎症性疾病，哮喘，特应性皮炎，荨麻疹，过敏性疾病，肾炎，肾病，肝炎，关节炎或类风湿性关节炎等。
• Triazaspiro[5.5]undecane derivative and pharmaceutical composition comprising the same as active ingredient
  申请人：Habashita Hiromu

  公开号：US20050215557A1

  公开（公告）日：2005-09-29

  Triazaspiro[5.5]undecane derivatives of the formula (I), quaternary ammonium salts thereof, N-oxides thereof, non-toxic salts thereof, or pharmaceutical compositions comprising them, as active ingredients (wherein R 1 is formula (II) or formula (III); R 2 is alkyl or alkynyl etc.; R 3 , R 4 is H, (substituted) alkyl etc., or R 3 and R 4 together to form formula (IV); R 5 is H or alkyl). Therefore the compounds of the formula (I) regulate the effect of chemokine/chemokine receptor, they are used for prevention and treatment of various inflammatory diseases, asthma, atopic dermatitis, urticaria, allergic diseases, nephritis, nephropathy, hepatitis, arthritis or rheumatoid arthritis etc.

  公式（I）的Triazaspiro [5.5] undecane衍生物，其季铵盐，N-氧化物，非毒性盐或包含它们的制药组合物作为活性成分（其中R1是公式（II）或公式（III）; R2是烷基或烷炔基等; R3，R4是H，（取代）烷基等，或R3和R4一起形成公式（IV）; R5是H或烷基）。因此，公式（I）的化合物调节趋化因子/趋化因子受体的效应，它们用于预防和治疗各种炎症性疾病，哮喘，特应性皮炎，荨麻疹，过敏性疾病，肾炎，肾病，肝炎，关节炎或类风湿性关节炎等。
• TRIAZASPIRO 5.5]UNDECANE DERIVATIVES AND DRUGS CONTAINING THE SAME AS THE ACTIVE INGREDIENT
  申请人：ONO PHARMACEUTICAL CO., LTD.

  公开号：EP1378510A1

  公开（公告）日：2004-01-07

  Triazaspiro[5.5]undecane derivatives of the formula (I), quaternary ammonium salts thereof, N-oxides thereof, non-toxic salts thereof, or pharmaceutical compositions comprising them, as active ingredients (wherein R1 is formula (II) or formula (III); R2 is alkyl or alkynyl etc.; R3, R4 is H, (substituted) alkyl etc., or R3 and R4 together to form formula (IV); R5 is H or alkyl). Therefore the compounds of the formula (I) regulate the effect of chemokine/chemokine receptor, they are used for prevention and treatment of various inflammatory diseases, asthma, atopic dermatitis, urticaria, allergic diseases, nephritis, nephropathy, hepatitis, arthritis or rheumatoid arthritis etc.

  作为活性成分的式(I)的三氮杂螺[5.5]十一烷衍生物、其季铵盐、其N-氧化物、其无毒盐或由其组成的药物组合物（其中R1为式(II)或式(III)；R2为烷基或炔基等；R3、R4为H、（取代的）烷基等，或R3和R4共同组成式(IV)；R5为H或烷基）。 因此，式（I）化合物可调节趋化因子/趋化因子受体的作用，用于预防和治疗各种炎症性疾病、哮喘、特应性皮炎、荨麻疹、过敏性疾病、肾炎、肾病、肝炎、关节炎或类风湿性关节炎等。