1-(3-aminophenyl)-3-cyclopropyl-5-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-6,8-dimethylpyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4,7(1H,3H,6H)-trione | 871701-87-0

• 物质功能分类: 医药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶并嘧啶类
• 英文名称: 1-(3-aminophenyl)-3-cyclopropyl-5-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-6,8-dimethylpyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4,7(1H,3H,6H)-trione
• 英文别名: Trametinib, desacetyl；1-(3-aminophenyl)-3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodoanilino)-6,8-dimethylpyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4,7-trione
• CAS: 871701-87-0
• 化学式: C₂₄H₂₁FIN₅O₃
• 分子量: 573.365
• InChiKey: JHOKCEWWVHBOFH-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.6
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.21
• 拓扑面积：
  99
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1-(3-aminophenyl)-3-cyclopropyl-5-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-6,8-dimethylpyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4,7(1H,3H,6H)-trione 在 sodium azide 、 碳酸氢钠 、 copper(II) sulfate 、 sodium ascorbate 作用下， 以 二氯甲烷 、 水 、 丙酮 、 叔丁醇 为溶剂， 反应 37.0h， 生成 2-(4-(3-aminophenyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)-N-(3-(3-cyclopropyl-5-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl)phenyl)acetamide
  参考文献：
  名称：

  [EN] SMALL MOLECULE MODULATORS KSR-BOUND MEK
  [FR] MODULATEURS À PETITES MOLÉCULES DE MEK LIANT KSR

  摘要：

  一种ATP非竞争性抑制剂，用于丝裂原活化蛋白激酶（MEK）等，人类MEK（MEK1或MEK2）具有以下特性：（i）以异构方式结合在由人类MEK（MEK1或MEK2）和人类Ras激酶抑制剂（KSR1或KSR2或BRAE）之间的相互作用界面上形成的抑制剂口袋，紧邻ATP在MEK和KSR（或BRAE）之间的生理复合物中，形成抑制剂-抑制剂口袋复合物；（ii）是一种ATP非竞争性激酶抑制剂；（iii）结构使其当结合到抑制剂-抑制剂口袋复合物时，该复合物包括以下结构元素：（a）至少一个抑制剂部分与KSR1的A825、KSR2的P878或BRAE的R662发生作用；或（b）至少一个部分与MEK的R234发生作用，其中R234与KSR1、KSR2或BRAE的任何原子之间的距离在5埃之内。

  公开号：

  WO2021142345A1
• 作为产物：
  描述：

  曲美替尼 在 盐酸 作用下， 以 乙醇 、 水 、 二甲基亚砜 为溶剂， 以86 %的产率得到1-(3-aminophenyl)-3-cyclopropyl-5-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-6,8-dimethylpyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4,7(1H,3H,6H)-trione
  参考文献：
  名称：

  MEK 和 Akt 抑制剂的药物-药物偶联物治疗 RAS 突变癌症

  摘要：

  控制 RAS 突变癌症进展仍然是开发抗癌药物的重大挑战。尽管 Ras G12C 共价结合剂已获得临床批准，但进一步突变的出现以及 Ras 相关蛋白和信号的激活导致了对 Ras 结合剂的耐药性。为了发现新的化合物来克服这一瓶颈，我们重点研究了 Ras 下游两条主要信号通路的同时持续阻断。为此，我们通过使用七种结构多样性的连接子将 MEK 抑制剂曲美替尼 (trametinib) 与 Akt 抑制剂结合，合成了 25 种药物-药物缀合物 (DDC)。评估了 DDC 的细胞渗透性/积累以及抑制 RAS 突变细胞系增殖的能力。进一步评估了代表性 DDC 对信号蛋白的影响、细胞凋亡相关蛋白的诱导以及肝代谢酶的稳定性。这些研究确定了一系列 DDC，特别是那些含有基于呋喃的连接子的 DDC，作为治疗 RAS 突变癌症的药物具有良好的特性。此外，使用两种选定的 DDC 在小鼠中进行的实验表明，其半衰期延长，抗癌功效与曲美替尼相当。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2024.117674

文献信息

• 一种合成曲美替尼关键中间体的方法
  申请人：安庆奇创药业有限公司

  公开号：CN109336884B

  公开（公告）日：2021-02-05

  本发明公开了一种合成曲美替尼关键中间体的方法，采用丙二酸单甲酰胺单乙酯和甲基丙二酸完成环合反应得到吡啶三酮化合物粗品；将得到的吡啶三酮化合物粗品直接与N‑(2‑氟‑4‑碘苯基)‑N’‑环丙基脲进行环合即得合成曲美替尼关键中间体。本发明采用丙二酸单甲酰胺单乙酯和甲基丙二酸完成环合反应得到吡啶三酮化合物，不经纯化直接与脲化合物进行环合，得到合成曲美替尼关键中间体，该方法步骤较短，总产率达47.3％，且具有中试放大潜力，为曲美替尼合成提供了新的方案。
• N-{3-[3-CYCLOPROPYL-5-(2-FLUORO-4-IODOPHENYLAMINO)-6,8-DIMETHYL-2,4,7-TRIOXO-3,4,6,7-TETRAHYDRO-2H-PYRIDO[4,3-D]PYRIMIDIN-1-YL]-PHENYL}-CYCLOPROPANECARBOXAMIDE DIMETHYL SULFOXIDE SOLVATE AS AN MEK1/2 INHIBITOR
  申请人：REPIK Alexey Evgenievich

  公开号：US20190233415A1

  公开（公告）日：2019-08-01

  Novel MEK1, MEK2 and MEK1/2 inhibitors which have lower toxicity in long-term dosage, including the novel compound N-3-[3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-6, 8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6, 7-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]-phenyl}-cyclopropanecarboxamide dimethyl sulfoxide solvate according to formula 1:

  新型MEK1、MEK2和MEK1/2抑制剂，长期使用剂量毒性较低，包括新化合物N-3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧杂-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶[4,3-d]嘧啶-1-基]-苯基}-环丙烷羧酰胺二甲基亚砜溶剂，其化学式为1：
• 一种合成曲美替尼的方法
  申请人：安庆奇创药业有限公司

  公开号：CN109320513B

  公开（公告）日：2021-03-16

  本发明公开了一种曲美替尼的合成方法，采用N‑(2‑氟‑4‑碘苯基)‑N’‑甲基脲脱水成碳二亚胺后，与2‑甲基‑3‑氧代‑戊二酸二乙酯进行环合反应得2‑(2‑氟‑4‑碘苯基氨基)‑4‑羟基‑1,5‑二甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢吡啶‑3‑羧酸乙酯；然后与N‑(3‑硝基苯基)‑N’‑环丙基脲进行环合得3‑环丙基‑5‑(2‑氟‑4‑碘苯基氨基)‑6,8‑甲基‑1‑(3‑硝基苯基)吡啶并[4,3‑d]嘧啶‑2,4,7(1H,3H,6H)‑三酮；最后先还原硝基，再进行乙酰化即得曲美替尼。本发明通过逆合成分析，提出了一种曲美替尼的合成新路线，可以大大缩短工艺流程，且制备过程中未使用昂贵试剂，具有操作简便，成本较低的优势，为曲美替尼的制备提供了参考。
• PYRIMIDINE COMPOUND AND MEDICAL USE THEREOF
  申请人：Kawasaki Hisashi

  公开号：US20080312228A1

  公开（公告）日：2008-12-18

  The present invention relates to a pyrimidine compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof represented by the following formula [I] wherein each symbol is as defined in the specification and a method of therapeutically or prophylactically treating an undesirable cell proliferation, comprising administering such a compound. The compound of the present invention has superior activity in suppressing undesirable cell proliferation, particularly, an antitumor activity, and is useful as an antitumor agent for the prophylaxis or treatment of cancer, rheumatism, and the like. In addition, the compound of the present invention can be a more effective antitumor agent when used in combination with other antitumor agents such as an alkylating agent or metabolism antagonist.

  本发明涉及一种嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，其由以下公式[I]所表示，其中每个符号如规范中所定义，并提供了一种治疗或预防不良细胞增殖的方法，包括给予这种化合物。本发明的化合物在抑制不良细胞增殖，特别是抗肿瘤活性方面具有优越性，并且可用作抗肿瘤剂，用于预防或治疗癌症、风湿病等。此外，本发明的化合物在与其他抗肿瘤剂如烷基化剂或代谢拮抗剂联合使用时，可成为更有效的抗肿瘤剂。
• SOLVATE FORM M OF TRAMETINIB DIMETHYL SULFOXIDE AND METHODS OF MAKING AND USING THEREOF
  申请人：Hangzhou Pushai Pharmaceutical Technology Co., Ltd.

  公开号：US20150152100A1

  公开（公告）日：2015-06-04

  The present invention relates to a crystalline Form M of trametinib dimethyl sulfoxide solvate. Comparing with the prior art, Form M is a more stable crystalline form with better particle size distribution and good flowability and is non-hygroscopic. Therefore, it is more suitable for formulation. The present invention also relates to pharmaceutical compositions thereof, methods of making and using thereof.

  本发明涉及trametinib二甲基亚砜溶剂晶体M形式。与现有技术相比，M形式是一种更稳定的晶体形式，具有更好的粒度分布和良好的流动性，并且不吸湿。因此，它更适合制剂。本发明还涉及其制药组合物、制备和使用方法。