(1R,2S,5S)-N-((S)-1-amino-1-oxo-3-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)propan-2-yl)-3-((S)-3,3-dimethyl-2-(2,2,2-trifluoroacetamido)butanoyl)-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide | 2755812-81-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (1R,2S,5S)-N-((S)-1-amino-1-oxo-3-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)propan-2-yl)-3-((S)-3,3-dimethyl-2-(2,2,2-trifluoroacetamido)butanoyl)-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide
• 英文别名: (1R,2S,5S)-N-{(2S)-1-amino-1-oxo-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl}-6,6- dimethyl-3-[3-methyl-N-(trifluoroacetyl)-L-valyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide；Descyano nirmatrelvir acetamide；(1R,2S,5S)-N-[(2S)-1-amino-1-oxo-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]-3-[(2S)-3,3-dimethyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]butanoyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide
• CAS: 2755812-81-6
• 化学式: C₂₃H₃₄F₃N₅O₅
• 分子量: 517.549
• InChiKey: OOGWLUVPYYAXCE-WCBJTDJXSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.06
• 重原子数：
  36.0
• 可旋转键数：
  7.0
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.78
• 拓扑面积：
  150.7
• 氢给体数：
  4.0
• 氢受体数：
  5.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (1R,2S,5S)-N-((S)-1-amino-1-oxo-3-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)propan-2-yl)-3-((S)-3,3-dimethyl-2-(2,2,2-trifluoroacetamido)butanoyl)-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide 在 伯吉斯试剂 、 甲烷磺酸 作用下， 以 乙酸乙酯 、 乙腈 为溶剂， 反应 14.0h， 生成 (1R,2S,5S)-N-{(1R)-1-cyano-2-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl}-6,6-dimethyl-3-[3-methyl-N-(trifluoroacetyl)-L-valyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  [EN] NITRILE-CONTAINING ANTIVIRAL COMPOUNDS
  [FR] COMPOSÉS ANTIVIRAUX CONTENANT DU NITRILE

  摘要：

  该发明涉及公式(I'')中的化合物，其中R、R1、R2、R3、p、q和q'的定义如本文所述，包括该化合物的药物组合物，通过向患者施用治疗有效量的化合物来治疗冠状病毒感染，如COVID-19的方法，以及使用该化合物抑制或预防冠状病毒如SARS-CoV-2的复制的方法。

  公开号：

  WO2021250648A1
• 作为产物：
  描述：

  (1R,2S,5S)-6,6-dimethyl-3-(3-methyl-L-valyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxylic acid hydrochloride salt 在 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 Methanaminium,N-[(dimethylamino)(3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylene]-N-methyl-, hexafluorophosphate(1-) 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 2.5h， 生成 (1R,2S,5S)-N-((S)-1-amino-1-oxo-3-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)propan-2-yl)-3-((S)-3,3-dimethyl-2-(2,2,2-trifluoroacetamido)butanoyl)-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  冠状病毒主要蛋白酶抑制剂Nirmatrelvir的弹头替代研究

  摘要：

  自 2019 年 12 月出现以来，SARS-CoV-2 大流行目前正在引起前所未有的全球卫生紧急情况。2021 年 12 月，FDA 授予 SARS-CoV-2 主要蛋白酶抑制剂 nirmatrelvir 紧急使用授权，用于治疗感染患者。这种肽模拟物设计有一个腈弹头，它与病毒蛋白酶形成共价键。在此，我们研究了具有不同弹头的 nirmatrelvir 类似物及其抑制活性。此外，还研究了针对人类甲型冠状病毒 229E 的抗病毒活性以及基于细胞的测定。我们发现羟甲基酮和酮苯并噻唑弹头与腈弹头等效，这表明这些类似物也可用于治疗冠状病毒感染。

  DOI：

  10.1021/acsmedchemlett.2c00260

文献信息

• 用于合成帕罗韦德的中间产物及制备方法
  申请人：戊言医药科技（上海）有限公司

  公开号：CN114213275B

  公开（公告）日：2023-08-04

  本发明涉及抗病毒药物的制备，具体涉及用于合成帕罗韦德的中间产物及制备方法，两种用于合成帕罗韦德(PF‑07321332)的中间产物，结构分别为制备两种中间产物的合成方法均是将羧酸在二氯亚砜的作用下变为酰氯，得到制备过程中的关键中间产物，降低消旋风险，简化合成步骤及后处理步骤，提高产率。
• [EN] PROTEASE INHIBITORS AS ANTIVIRALS<br/>[FR] INHIBITEURS DE PROTÉASE UTILISÉS COMME ANTIVIRAUX
  申请人：ACEA THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2022256434A1

  公开（公告）日：2022-12-08

  Provided herein,inter alia, are compounds, pharmaceutical compositions and methods related to the treatment of viral infections caused by coronavirus or enterovirus. Provided herein are compounds of Formula (I), (II) and (III) and methods of using the compounds for therapy. These compounds are peptidomimetics that inhibit protease 3CL of a coronavirus, and are useful for treating conditions caused by viral infections, including COVID-19.

  本文提供了与治疗由冠状病毒或肠道病毒引起的病毒感染相关的化合物、药物组合物和治疗方法。本文提供了公式(I)、(II)和(III)化合物以及使用这些化合物进行治疗的方法。这些化合物是肽类模拟物，能够抑制冠状病毒的蛋白酶3CL，并且可用于治疗由病毒感染引起的疾病，包括COVID-19。
• Alternate end-game strategies towards Nirmatrelvir synthesis: Defining a continuous flow process for the preparation of an anti-COVID drug
  作者：Karuna Veeramani、Manish Shinde、Vishnuvardhana Vema Reddy Eda、Bala Chennaiah Darapaneni、Rama Mohan Hindupur、Srinivasa Rao Madarapu、Saikat Sen、Srinivas Oruganti

  DOI：10.1016/j.tetlet.2023.154344

  日期：2023.2

  the development of the second strategy, namely a continuous flow synthesis of 1 from 9 mediated by T3P. Under optimized conditions, this conversion could be achieved within 30 min in flow as opposed to 12–16 h in a traditional batch process. The final API had quality attributes comparable to those obtained in conventional flask processes.

  已经描述了用于合成抗 COVID 药物分子 Nirmatrelvir ( 1 , PF-07321332) 的可扩展替代终局策略。第一个涉及通过羧酸7（作为与新戊酰氯或 T3P 的混合酸酐适当活化）与氨基腈10·HCl的酰胺化直接合成1。T3P 被发现是一个更实用的选择，因为该试剂促进了酰胺杂质9（源自氨基酰胺污染物8·HCl，总是存在于10·HCl中）有效且伴随脱水至1. 这一观察允许开发第二种策略，即由 T3P 介导的1从9的连续流动合成。在优化条件下，这种转化可以在 30 分钟内实现，而传统的批处理过程需要 12-16 小时。最终的 API 具有与传统烧瓶工艺获得的质量属性相当的质量属性。
• 合成奈玛特韦的中间体及其制法以及合成奈玛特韦的方法
  申请人：斯坦德药典标准物质研发（湖北）有限公司

  公开号：CN114989045B

  公开（公告）日：2023-09-08

  本发明涉及抗病毒药物的制备，具体涉及用于合成新冠治疗药物Nirmatrelvir关键中间产物I和II及其制备方法、以及利用中间产物II合成奈玛特韦的方法。本发明通过将羧酸转化成活性酸酐，从而得到新冠治疗药物Nirmatrelvir关键合成中间产物I和II，从而方便地制备新冠治疗药物Nirmatrelvir。该方法可以减少合成过程中副产物的生成、降低产物消旋风险，同时具有条件温和、产率较高和纯度高、综合成本低和易于商业化生产等优点。其中，Nirmatrelvir关键中间产物I和II结构分别如下所示：
• Alkyne as a Latent Warhead to Covalently Target SARS-CoV-2 Main Protease
  作者：Chau Ngo、William Fried、Saba Aliyari、Joshua Feng、Chao Qin、Shilei Zhang、Hanjing Yang、Jean Shanaa、Pinghui Feng、Genhong Cheng、Xiaojiang S. Chen、Chao Zhang

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.3c00810

  日期：2023.9.14

  covalently modify Mpro as a latent warhead. Our biochemical and X-ray structural analyses revealed the irreversible formation of the vinyl-sulfide linkage between the alkyne and the catalytic cysteine of Mpro. Clickable probes based on the alkyne inhibitors were developed to measure target engagement, drug residence time, and off-target effects. The best alkyne-containing inhibitors potently inhibited SARS-CoV-2

  迫切需要改进治疗方法，以更好地控制持续的 COVID-19 大流行。主要蛋白酶 M pro在 SARS-CoV-2 复制中发挥着关键作用，因此成为抗病毒开发的一个有吸引力的靶点。我们寻求识别新型亲电子弹头，以有效、共价抑制 M pro 。通过比较安装在通用支架上的一组弹头与 M pro的功效，我们发现末端炔烃可以共价修饰 M pro作为潜在弹头。我们的生化和 X 射线结构分析揭示了炔烃和 M pro的催化半胱氨酸之间乙烯基硫键的不可逆形成。开发了基于炔烃抑制剂的可点击探针来测量靶标结合、药物停留时间和脱靶效应。最好的含炔抑制剂可有效抑制细胞感染模型中的 SARS-CoV-2 感染。我们的研究结果强调了炔烃作为潜在弹头针对病毒及其他物质中的胱氨酸蛋白酶的巨大潜力。