methyl 3-(benzyloxy)-6-(5-hydroxypent-1-ynyl)picolinate | 1585949-24-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 英文名称: methyl 3-(benzyloxy)-6-(5-hydroxypent-1-ynyl)picolinate
• 英文别名: Methyl 6-(5-hydroxypent-1-ynyl)-3-phenylmethoxypyridine-2-carboxylate；methyl 6-(5-hydroxypent-1-ynyl)-3-phenylmethoxypyridine-2-carboxylate
• CAS: 1585949-24-1
• 化学式: C₁₉H₁₉NO₄
• 分子量: 325.364
• InChiKey: ZCXXSHBUTFXBPC-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.57
• 重原子数：
  24.0
• 可旋转键数：
  6.0
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.26
• 拓扑面积：
  68.65
• 氢给体数：
  1.0
• 氢受体数：
  5.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  methyl 3-(benzyloxy)-6-(5-hydroxypent-1-ynyl)picolinate 在 10 wt% Pd(OH)2 on carbon 、 氢气 、 potassium carbonate 、 三乙胺 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 乙酸乙酯 、 乙腈 为溶剂， 20.0 ℃ 、101.33 kPa 条件下， 反应 22.5h， 生成 methyl 3-hydroxy-6-(5-morpholinopentyl)picolinate
  参考文献：
  名称：

  有机磷酸抑制胆碱酯酶的有效3-羟基-2-吡啶醛羟肟肟激活剂，可预测血脑屏障渗透。

  摘要：

  已设计，合成，测试了一系列新的3-羟基-2-吡啶醛醛肟化合物，这些化合物在体外，计算机内和离体试验中均可作为受有机磷酸酯（OPs）抑制的人乙酰胆碱酯酶（hAChE）和丁酰胆碱酯酶（hBChE）的活化剂。例如，VX，沙林蛋白，环沙蛋白，塔邦和对氧磷。经测定，三种肟（16 – 18）的复活率高于2-PAM，并与HI-6（几个国家军队目前使用的两种吡啶鎓醛肟）的复活率相当。通过分子模型研究以及通过分解肟17配合物的晶体结构，已经阐明了对于OP抑制的酶内肟基的生产方向重要的相互作用。鱼雷加州AChE。血脑屏障渗透预测为肟15 - 18基于它们的物理化学性质和体外脑膜渗透试验。在被评估的化合物中，两种吗啉-3-羟基吡啶醛肟肟偶联物被证明是OP抑制胆碱酯酶的有希望的活化剂。此外，通过选定的肟对磷酸化的天然胆碱酯酶进行有效的离体再活化，可以使全血中的VX，沙林，对氧磷和环沙蛋白显着水解，这表明该肟具有清除的潜力。

  DOI：

  10.1002/chem.201801394
• 作为产物：
  描述：

  6-溴-3-羟基-2-吡啶羧酸甲酯 在 copper(l) iodide 、 四(三苯基膦)钯 、 potassium carbonate 、 三乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 丙酮 为溶剂， 反应 15.0h， 生成 methyl 3-(benzyloxy)-6-(5-hydroxypent-1-ynyl)picolinate
  参考文献：
  名称：

  Tryptoline-3-hydroxypyridinaldoxime conjugates as efficient reactivators of phosphylated human acetyl and butyrylcholinesterases

  摘要：

  未充电的再生剂能够有效地再激活被有机磷神经毒剂抑制的人体丁酰胆碱酯酶和人体乙酰胆碱酯酶。

  DOI：

  10.1039/c4cc00561a

文献信息

• CARBALDEHYDE OXIMES AS BUTYRYLCHOLINESTERASE REACTIVATORS
  申请人：Etat Français représenté par la Direction Centrale Du Service de Santé des Armées

  公开号：EP3945092A1

  公开（公告）日：2022-02-02

  The present invention relates to compounds for their use in the reactivation of butyrylcholinesterase. Such compounds are useful in the treatment or prevention of the intoxication with at least one organophosphorus nerve agent. The invention also relates to pharmaceutical compositions and kits comprising said compounds, and compounds per se.

  本发明涉及化合物，用于重新激活丁酰胆碱酯酶。这些化合物在治疗或预防至少一种有机磷神经毒剂中毒方面是有用的。该发明还涉及包含所述化合物的药物组合物和试剂盒，以及化合物本身。
• In vitro and in silico Evaluation of Non-Quaternary Reactivators of AChE as Antidotes of Organophosphorus Poisoning - a New Hope or a Blind Alley?
  作者：Ondrej Soukup、Jan Korabecny、David Malinak、Eugenie Nepovimova、Ngoc L. Pham、Kamil Musilek、Martina Hrabinova、Vendula Hepnarova、Rafael Dolezal、Petr Pavek、Petr Jost、Tereza Kobrlova、Jana Jankockova、Lukas Gorecki、Miroslav Psotka、Thuy D. Nguyen、Karl Box、Breeze Outhwaite、Martina Ceckova、Ales Sorf、Daniel Jun、Kamil Kuca

  DOI：10.2174/1573406414666180112105657

  日期：2018.4.5

  affinity for cholinesterases, do not possess high reactivation potency, and certainly represent a greater toxicity risk due to higher lipophilicity. We assume that balanced physicochemical properties will be required for the successful treatment of OP poisoning. Nevertheless, the compound meeting such criteria and pinpointed in silico (K1280) failed in this particular case. CONCLUSION From the presented

  背景技术在过去的十年中，已经引入了潜在的能够穿透CNS的不带电荷的活化剂的概念，作为传统带电荷肟再活化剂的替代方案。然而，该概念带来了几个相关的缺点，例如更高的亲脂性，给药困难，对胆碱酯酶的亲和力较低以及更高的毒性风险。目的在这项研究中，我们比较了从一组五个经典带电活化剂和一组三个最近出版的不带电荷的肟中补充了两个新颖的数据的数据。方法这次，我们仅使用计算机模拟和体外方法。结果我们的数据表明，经测试的不带电荷的肟对胆碱酯酶的亲和力低，不具有高活化活性，并且由于较高的亲脂性而具有更大的毒性风险。我们假设成功治疗OP中毒将需要平衡的理化特性。但是，在这种特殊情况下，满足此类标准并精确定位的计算机（K1280）失败了。结论从给出的数据来看，似乎必须对不带电荷的活化剂的概念进行修改，至少要提高其生物利用度并满足体内给药的要求。
• Combination delivery of two oxime-loaded lipid nanoparticles: Time-dependent additive action for prolonged rat brain protection
  作者：Tatiana N. Pashirova、Anissa Braïki、Irina V. Zueva、Konstantin A. Petrov、Vasily M. Babaev、Evgenia A. Burilova、Darya A. Samarkina、Ildar Kh. Rizvanov、Eliana B. Souto、Ludovic Jean、Pierre-Yves Renard、Patrick Masson、Lucia Ya. Zakharova、Oleg G. Sinyashin

  DOI：10.1016/j.jconrel.2018.10.010

  日期：2018.11

  A novel approach for brain protection against poisoning by organophosphorus agents is developed based on the combination treatment of dual delivery of two oximes. Pralidoxime chloride (2-PAM) and a novel reactivator, 6(5-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yepentyl)-3-hydroxy picolinaldehyde oxime (3-HPA), have been loaded in solid-lipid nanoparticles (SLNs) to offer distinct release profile and systemic half-life for both oximes. To increase the therapeutic time window of both oximes, SLNs with two different compartments were designed to load each respective drug. Oxime-loaded SLNs of hydrodynamic diameter between 100 and 160 nm and negative zeta potential (-30 to - 25 mV) were stable for a period of 10 months at 4 degrees C. SLNs displayed longer circulation time in the bloodstream compared to free 3-HPA and free 2-PAM. Oxime-loaded SLNs were suitable for intravenous (iv) administration. Paraoxon-poisoned rats (0.8 x LD 50 ) were treated with 3-HPAloaded SLNs and 2-PAM + 3-HPA-loaded SLNs at the dose of 3-HPA and 2-PAM of 5 mg/kg. Brain AChE reactivation up to 30% was slowly achieved in 5 h after administration of 3-HPA-SLNs. For combination therapy with two oximes, a time-dependent additivity and increased reactivation up to 35% were observed.