(4aR,7aS)-7a-(5-amino-2-fluoro-phenyl)-6-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-4,4a,5,7-tetrahydropyrrolo[3,4-d][1,3]thiazin-2-amine | 1889273-50-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯烷类
• 英文名称: (4aR,7aS)-7a-(5-amino-2-fluoro-phenyl)-6-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-4,4a,5,7-tetrahydropyrrolo[3,4-d][1,3]thiazin-2-amine
• 英文别名: 9GF89N1Frf；(4aR,7aS)-7a-(5-amino-2-fluorophenyl)-6-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-4,4a,5,7-tetrahydropyrrolo[3,4-d][1,3]thiazin-2-amine
• CAS: 1889273-50-0
• 化学式: C₁₆H₁₆F₂N₆S
• 分子量: 362.406
• InChiKey: ZCEKPVXATMBLCW-FVMDXXJSSA-N

物化性质

• 沸点：
  626.2±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1?+-.0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.3
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.31
• 拓扑面积：
  119
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (4aR,7aS)-7a-(5-amino-2-fluoro-phenyl)-6-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-4,4a,5,7-tetrahydropyrrolo[3,4-d][1,3]thiazin-2-amine 在 盐酸 、 ammonium hydroxide 作用下， 以 乙醚 、 二氯甲烷 、 乙腈 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 N-[3-[(4aR,7aS)-2-amino-6-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-4,4a,5,7-tetrahydropyrrolo[3,4-d][1,3]thiazin-7a-yl]-4-fluorophenyl]-5-methoxypyrazine-2-carboxamide hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  [EN] A TETRAHYDROPYRROLO[3,4-D][1,3]THIAZINE-DERIVATIVE AS BACE INHIBITOR
  [FR] DÉRIVÉ DE TETRAHYDROPYRROLO[3,4-D][1,3]THIAZINE EN TANT QU'INHIBITEUR DE BACE

  摘要：

  本发明提供了一种公式I的化合物：该化合物是结晶的。公式(I)的化合物可用于治疗阿尔茨海默病（BACE抑制剂）。

  公开号：

  WO2016043996A1
• 作为产物：
  描述：

  N-((4aR,7aS)-6-allyl-7a-(5-bromo-2-fluorophenyl)-4,4a,5,6,7,7a-hexahydropyrrolo[3,4-d][1,3]thiazin-2-yl)benzamide dihydrochloride 在 1,3-二甲基巴比妥酸 、 水 、 palladium diacetate 、 sodium carbonate 、 potassium carbonate 、 三乙胺 、 三苯基膦 、 sodium hydroxide 、 lithium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 、 乙酸乙酯 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 91.0h， 生成 (4aR,7aS)-7a-(5-amino-2-fluoro-phenyl)-6-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-4,4a,5,7-tetrahydropyrrolo[3,4-d][1,3]thiazin-2-amine
  参考文献：
  名称：

  [EN] A TETRAHYDROPYRROLO[3,4-D][1,3]THIAZINE-DERIVATIVE AS BACE INHIBITOR
  [FR] DÉRIVÉ DE TETRAHYDROPYRROLO[3,4-D][1,3]THIAZINE EN TANT QU'INHIBITEUR DE BACE

  摘要：

  本发明提供了一种公式I的化合物：该化合物是结晶的。公式(I)的化合物可用于治疗阿尔茨海默病（BACE抑制剂）。

  公开号：

  WO2016043996A1

文献信息

• Synthesis, Optimization, and Large-Scale Preparation of the Low-Dose Central Nervous System-Penetrant BACE1 Inhibitor LY3202626 via a [3 + 2] Nitrone Cycloaddition
  作者：Pablo Garcia-Losada、Amy C. DeBaillie、Jose Eugenio de Diego、Steven J. Green、Marvin M. Hansen、Carlos Jaramillo、Matt Johnson、Talbi Kaoudi、Jiuyuan Li、Peter J. Lindsay-Scott、Carlos Mateos、Dustin J. Mergott、Juan Antonio Rincon、Roger R. Rothhaar、Kevin D. Seibert、Brian M. Watson、Leonard L. Winneroski、Srinivas Gangula、Dajiang Jing、Hao Sun、Lei Zhang、Michael O. Frederick

  DOI：10.1021/acs.oprd.9b00471

  日期：2020.2.21

  Herein we report a summary of the synthetic development of LY3202626 from the initial discovery route to a final route that was scaled to make 150 kg. Key developments include the use of a [3 + 2] cyclization to set the cis ring junction of the formed isoxazoline, a one-pot thiazine formation, and three different ways to install the aniline: (1) Cu-catalyzed azide coupling and reduction, (2) nitration

  本文中，我们概述了LY3202626从最初的发现路线到最终制造成150千克最终路线的合成开发过程。关键的发展包括使用[3 + 2]环化来设置形成的异恶唑啉的顺式环结，一锅噻嗪的形成以及三种不同的苯胺安装方法：（1）铜催化的叠氮化物偶联和还原，（2）硝化和还原，以及（3）Buchwald与乙酰胺偶联。
• [EN] TOSYLATE SALT OF N-[3-[(4AR,7AS)-2-AMINO-6-(5-FLUOROPYRIMIDIN-2-YL)-4,4A,5,7-TETRAHYDROPYRROLO[3,4-D][1,3]THIAZIN-7A-YL]-4-FLUORO-PHENYL]-5-METHOXY-PYRAZINE-2-CARBOXAMIDE<br/>[FR] SEL DE TOSYLATE DE N-[3-[(4AR,7AS)-2-AMINO-6-(5-FLUOROPYRIMIDIN-2-YL)-4,4A,5,7-TÉTRAHYDROPYRROLO[3,4-D][1,3]THIAZIN-7A-YL]-4-FLUORO-PHÉNYL]-5-MÉTHOXY-PYRAZINE-2-CARBOXAMIDE
  申请人：LILLY CO ELI

  公开号：WO2016122968A1

  公开（公告）日：2016-08-04

  The present invention provides a tosylate salt of N-[3-[(4aR,7aS)-2-amino-6-(5- fluoropyrimidin-2-yl)-4,4a,5,7-tetrahydropyrrolo[3,4-d][1,3]thiazin-7a-yl]-4-fluoro- phenyl]-5-methoxy-pyrazine-2-carboxamide.

  本发明提供了N-[3-[(4aR,7aS)-2-氨基-6-(5-氟吡咯啉-2-基)-4,4a,5,7-四氢吡咯并[3,4-d][1,3]噻嗪-7a-基]-4-氟苯基]-5-甲氧基吡嗪-2-羧酰胺的甙酸盐。
• Discovery and Early Clinical Development of LY3202626, a Low-Dose, CNS-Penetrant BACE Inhibitor
  作者：David L. McKinzie、Leonard L. Winneroski、Steven J. Green、Erik J. Hembre、Jon A. Erickson、Brian A. Willis、Scott A. Monk、Christopher D. Aluise、Thomas K. Baker、Jose E. Lopez、Jörg Hendle、James P. Beck、Richard A. Brier、Leonard N. Boggs、Anthony R. Borders、Patrick J. Cocke、Pablo Garcia-Losada、Stephen L. Lowe、Brian M. Mathes、Patrick C. May、Warren J. Porter、Stephanie L. Stout、David E. Timm、Brian M. Watson、Zhixiang Yang、Dustin J. Mergott

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.1c00489

  日期：2021.6.24
• COMBINATION ALZHEIMER THERAPY USING ANTI-N3PGLU ABETA ANTIBODIES + A BACE INHIBITOR
  申请人：Eli Lilly and Company

  公开号：EP3193882A1

  公开（公告）日：2017-07-26
• A TETRAHYDROPYRROLO[3,4-D][1,3]THIAZINE-DERIVATIVE AS BACE INHIBITOR
  申请人：Eli Lilly and Company

  公开号：EP3194408B1

  公开（公告）日：2019-04-17