[4-[2-chloro-4-methoxy-5-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-phenyl]-5-cyano-7-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-ylsulfanyl]-acetic acid | 1131803-46-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡唑并嘧啶类
• 英文名称: [4-[2-chloro-4-methoxy-5-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-phenyl]-5-cyano-7-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-ylsulfanyl]-acetic acid
• CAS: 1131803-46-7
• 化学式: C₂₆H₃₃ClN₄O₇SSi
• 分子量: 609.175
• InChiKey: XURBANGVIWLMPE-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  745.7±70.0 °C(predicted)
• 密度：
  1.30±0.1 g/cm3(Temp: 20 °C; Press: 760 Torr)(predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.12
• 重原子数：
  40.0
• 可旋转键数：
  16.0
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.46
• 拓扑面积：
  137.95
• 氢给体数：
  1.0
• 氢受体数：
  11.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  [4-[2-chloro-4-methoxy-5-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-phenyl]-5-cyano-7-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-ylsulfanyl]-acetic acid 在 四丁基氟化铵 、 4-甲基苯磺酸吡啶 、 O-(1H-benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate 、 乙二胺 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 异丙醇 、 乙腈 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 2-[4-(2-chloro-5-hydroxy-4-methoxy-phenyl)-5-cyano-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-ylsulfanyl]-N-cyclopropyl-acetamide
  参考文献：
  名称：

  针对保守的水分子：使用基于片段的筛选和基于结构的优化设计4-芳基-5-氰基吡咯并[2,3- d ]嘧啶Hsp90抑制剂

  摘要：

  Hsp90分子伴侣的抑制剂有望作为抗癌药。在这里，我们描述了一系列的4-芳基-5-氰基吡咯并[2,3- d]嘧啶ATP竞争性Hsp90抑制剂，这些是通过基于NMR的专有片段文库筛选揭示的嘌呤命中结构驱动优化后鉴定的。配体-Hsp90的X射线结构与分子建模相结合，导致了保守水分子的合理置换，从而通过荧光偏振，等温滴定量热法和表面等离振子共振测定法测量了对Hsp90的亲和力。该取代是通过腈基实现的，是有效增加结合亲和力且分子量增加最小的一个例子。该化学系列中的某些化合物在体外抑制人癌细胞系的增殖，并导致致癌的Hsp90客户蛋白耗竭并伴随伴侣伴侣Hsp70升高。此外，一种化合物被证明在小鼠中具有口服生物利用度。这项工作证明了基于结构的设计对有效的Hsp90抑制剂快速进化的强大作用，以及在药物设计中考虑保守水分子的重要性。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2012.08.050
• 作为产物：
  描述：

  6-氨基-5(2,2-二乙氧基乙基)-4-羟基-2-巯基嘧啶 在 bis-triphenylphosphine-palladium(II) chloride 、 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 正丁基锂 、 草酰氯 、 sodium hydride 、 碳酸氢钠 、 三乙胺 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 间氯过氧苯甲酸 、 三氟乙酸酐 、 sodium hydroxide 、 三氯氧磷 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 正己烷 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 mineral oil 为溶剂， 反应 7.45h， 生成 [4-[2-chloro-4-methoxy-5-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-phenyl]-5-cyano-7-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-ylsulfanyl]-acetic acid
  参考文献：
  名称：

  针对保守的水分子：使用基于片段的筛选和基于结构的优化设计4-芳基-5-氰基吡咯并[2,3- d ]嘧啶Hsp90抑制剂

  摘要：

  Hsp90分子伴侣的抑制剂有望作为抗癌药。在这里，我们描述了一系列的4-芳基-5-氰基吡咯并[2,3- d]嘧啶ATP竞争性Hsp90抑制剂，这些是通过基于NMR的专有片段文库筛选揭示的嘌呤命中结构驱动优化后鉴定的。配体-Hsp90的X射线结构与分子建模相结合，导致了保守水分子的合理置换，从而通过荧光偏振，等温滴定量热法和表面等离振子共振测定法测量了对Hsp90的亲和力。该取代是通过腈基实现的，是有效增加结合亲和力且分子量增加最小的一个例子。该化学系列中的某些化合物在体外抑制人癌细胞系的增殖，并导致致癌的Hsp90客户蛋白耗竭并伴随伴侣伴侣Hsp70升高。此外，一种化合物被证明在小鼠中具有口服生物利用度。这项工作证明了基于结构的设计对有效的Hsp90抑制剂快速进化的强大作用，以及在药物设计中考虑保守水分子的重要性。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2012.08.050

文献信息

• [EN] PYRROLOPYRIMIDINE DERIVATIVES HAVING HSP90 INHIBITORY ACTIVITY<br/>[FR] DÉRIVÉS DE PYRROLOPYRIMIDINE PRÉSENTANT UNE ACTIVITÉ INHIBITRICE D'HSP90
  申请人：VERNALIS R & D LTD

  公开号：WO2009030871A1

  公开（公告）日：2009-03-12

  Compounds of formula (I) are inhibitors of HSP90, and are useful inter alia in the treatment of cancers, wherein R is cyano or methoxy; R1 and R2 are independently selected from hydrogen, optionally substituted C1-C3 alkyl, and optionally substituted C3-C6 cycloalkyl; or R1 and R2 taken together with the nitrogen to which they are attached form a 3- to 7-membered ring optionally substituted by chloro, bromo, cyano, C1-C3 alkyl in which one or more hydrogens are optionally replaced by fluorine, or hydroxy(C1-C3 alkyl)- in which one or more hydrogens in the alkyl part are optionally replaced by fluorine; R3 and R4 are independently selected from hydrogen, C1-C3 alkyl in which one or more hydrogens are optionally replaced by fluorine, and cyclopropyl; or R2 and R3 taken together with the carbon to which they are attached form a 3- to 6-membered ring cycloalkyl ring; n is 1, 2 or 3; and Z is (i) -NR5R6 wherein R5 and R6 are independently selected from hydrogen, C1-C3 alkyl, and C3-C6 cycloalkyl; or R5 and R6 taken together with the nitrogen to which they are attached form a 3- to 7-membered ring optionally substituted by chloro, bromo, cyano, C1-C3 alkyl in which one or more hydrogens are optionally replaced by fluorine, or hydroxy(C1-C3 alkyl)- in which one or more hydrogens in the alkyl part are optionally replaced by fluorine; or (ii) C1-C3 alkoxy in which one or more hydrogens in the alkyl part are optionally replaced by fluorine.

  式(I)的化合物是HSP90的抑制剂，在癌症治疗中很有用，其中R是氰基或甲氧基；R1和R2分别选择自氢、可选择取代的C1-C3烷基和可选择取代的C3-C6环烷基；或者R1和R2与它们连接的氮一起形成一个3-至7-成员环，该环可选择取代为氯、溴、氰基、其中一个或多个氢原子可选择被氟原子替代的C1-C3烷基，或其中一个或多个氢原子可选择被氟原子替代的羟基(C1-C3烷基)-；R3和R4独立选择自氢、其中一个或多个氢原子可选择被氟原子替代的C1-C3烷基和环丙基；或者R2和R3与它们连接的碳一起形成一个3-至6-成员环环烷基环；n为1、2或3；Z为(i) -NR5R6，其中R5和R6分别选择自氢、C1-C3烷基和C3-C6环烷基；或者R5和R6与它们连接的氮一起形成一个3-至7-成员环，该环可选择取代为氯、溴、氰基、其中一个或多个氢原子可选择被氟原子替代的C1-C3烷基，或其中一个或多个氢原子可选择被氟原子替代的羟基(C1-C3烷基)-；或(ii)其中一个或多个氢原子可选择被氟原子替代的C1-C3烷氧基。
• Ligand-Based Competition Binding by Real-Time ¹⁹F NMR in Human Cells
  作者：Enrico Luchinat、Letizia Barbieri、Ben Davis、Paul A. Brough、Matteo Pennestri、Lucia Banci

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.3c01600

  日期：2024.1.25

  overcome by observing fluorinated ligands by 19F in-cell NMR as they bind to the intracellular target. Here we report a novel approach based on real-time in-cell 19F NMR that allows measuring ligand binding affinities in human cells by competition binding, using a fluorinated compound as a reference. The binding of a set of compounds toward Hsp90α was investigated. In principle, this approach could be applied

  开发更有效的药物需要直接在天然细胞环境中了解其生物利用度和结合功效。细胞内核磁共振 （NMR） 波谱是直接研究活细胞中配体-靶标相互作用的强大工具。然而，由于与细胞成分的相互作用，靶分子可能是 NMR 不可见的，而由于细胞背景，通过 1H NMR 观察配体是不切实际的。当氟化配体与细胞内靶标结合时，可以通过 19F 细胞内 NMR 观察它们来克服这些限制。在这里，我们报道了一种基于实时细胞内 19F NMR 的新方法，该方法允许使用氟化化合物作为参考，通过竞争结合来测量人细胞中的配体结合亲和力。研究了一组化合物与 Hsp90α 的结合。原则上，这种方法可以应用于其他药理学相关靶点，从而有助于在药物开发的早期阶段设计更有效的化合物。