4-氨基-5,6-二甲氧基嘧啶 | 5018-45-1

• 物质功能分类: 医药中间体 - 杂环化合物 - 嘧啶类化合物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 中文名称: 4-氨基-5,6-二甲氧基嘧啶
• 英文名称: 4-Amino-5,6-dimethoxy-pyrimidin
• 英文别名: 5,6-dimethoxypyrimidin-4-amine
• CAS: 5018-45-1
• 化学式: C₆H₉N₃O₂
• 分子量: 155.156
• InChiKey: OBYHDGNNFIOYSU-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  88-89 °C
• 沸点：
  292.5±35.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.229±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于二甲基亚砜、甲醇

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.1
• 重原子数：
  11
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  70.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 海关编码：
  2933599090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H315,H319,H335

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1-chloro-3-(trifluoromethyl)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyridine-4-carbonitrile 、 4-氨基-5,6-二甲氧基嘧啶 在 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 potassium carbonate 、 R-(+)-1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦 作用下， 以 甲苯 为溶剂， 以17%的产率得到1-((5,6-dimethoxypyrimidin-4-yl)amino)-3-(trifluoromethyl)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyridine-4-carbonitrile
  参考文献：
  名称：

  吡啶并[1,2-a]苯并咪唑衍生物的抗血吸虫活性及其与抑制β-血红素形成的关系。

  摘要：

  吡喹酮广泛用于抗血吸虫病引起了人们对耐药性的担忧。因此，迫切需要针对寄生虫内关键途径的新的治疗选择。血吸虫中的血红蛋白形成就是这样一种靶标。我们评估了吡啶并[1,2-a]苯并咪唑（PBI）的体外抗血吸虫病活性，并研究了其抑制β-血红素形成的能力之间的相关性。我们进一步评估了代表性化合物在实验小鼠中的体内功效，并对最有效的药物进行了药代动力学分析。当浓度为10μM时，48/57种化合物导致新转化的血吸虫的死亡率> 70％，而其中37种化合物保持成年曼氏葡萄球菌的死亡率> 60％。在针对幼虫和成年寄生虫的β-血红素抑制活性和抗血吸虫体活性之间未观察到相关性，表明可能存在其他靶标或该分析未能充分模拟的抑制晶体形成的模式。体内活性最高的化合物分别减少了58.7％和61.3％的总蠕虫负担，减少了雌性蠕虫的负担。药代动力学分析表明，尽管体外活性良好，但溶解度受限的吸收和较高的肝清除率可能是适度疗效的原

  DOI：

  10.1021/acsinfecdis.6b00205
• 作为产物：
  描述：

  甲醇 、 4-氨基-6-氯-5-甲氧基嘧啶 在 sodium hydroxide 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 5.0h， 以95.3%的产率得到4-氨基-5,6-二甲氧基嘧啶
  参考文献：
  名称：

  [DE] VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON HOCHREINEM, KRISTALLINEM 4-AMINO-5,6-DIMETHOXYPYRIMIDIN
  [EN] METHOD FOR PRODUCING HIGHLY PURE CRYSTALLINE 4-AMINO-5,6-DIMETHOXYPYRIMIDINE
  [FR] PROCEDE DE PRODUCTION DE 4-AMINO-5,6-DIMETHOXYPYRIMIDINE CRISTALLINE DE GRANDE PURETE

  摘要：

  本发明涉及一种制备高纯度、结晶度的4-氨基-5,6-二甲氧基嘧啶的方法，包括a)在20至100°C的温度范围内，将4-氨基-6-氯-5-甲氧基嘧啶与甲醇和碱反应，b)将甲醇溶剂全部或部分替换为水，c)用叔丁基甲基醚提取水或水甲醇溶液，d)从叔丁基甲基醚中结晶出提取的产物。意外地发现，使用叔丁基甲基醚作为萃取剂可以高产地制备极其纯净和结晶度高的4-氨基-5,6-二甲氧基嘧啶，而且该方法相对技术简单易行。

  公开号：

  WO2004007466A1

文献信息

• Structure–Activity Relationship Studies and <i>Plasmodium</i> Life Cycle Profiling Identifies Pan-Active <i>N</i>-Aryl-3-trifluoromethyl Pyrido[1,2-<i>a</i>]benzimidazoles Which Are Efficacious in an <i>in Vivo</i> Mouse Model of Malaria
  作者：Godfrey Mayoka、Mathew Njoroge、John Okombo、Liezl Gibhard、Margarida Sanches-Vaz、Diana Fontinha、Lyn-Marie Birkholtz、Janette Reader、Mariëtte van der Watt、Theresa L. Coetzer、Sonja Lauterbach、Alisje Churchyard、Belinda Bezuidenhout、Timothy J. Egan、Clive Yeates、Sergio Wittlin、Miguel Prudêncio、Kelly Chibale

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b01769

  日期：2019.1.24

  Structure–activity relationship studies involving N-aryl-3-trifluoromethyl pyrido[1,2-a]benzimidazoles (PBI) identified several compounds possessing potent in vitro activities against the asexual blood, liver, and gametocyte stages of the Plasmodium parasite with no cross-resistance to chloroquine. Frontrunner lead compounds with good in vitro absorption, distribution, metabolism, and excretion (ADME)

  涉及N-芳基-3-三氟甲基吡啶并[1,2- a ]苯并咪唑（PBI）的结构-活性关系研究确定了几种具有有效体外活性的化合物，可对抗疟原虫的无性血液，肝脏和配子细胞阶段，且无交叉-对氯喹的抗性。具有良好的体外吸收，分布，代谢和排泄（ADME）特性的领先的先导化合物已在具有啮齿动物伯氏疟原虫感染的NMRI小鼠体内进行了概念验证研究。由此鉴定出化合物10和49口服剂量为4×50 mg / kg时，平均寄生虫存活天数分别为12天和14天，可降低98％和99.93％的寄生虫病。对10的体内药代动力学研究显示吸收缓慢，分布体积小和清除率低。此外，该系列显示出抑制与人类心脏毒性相关的人类随动相关基因（hERG）钾离子通道的倾向。
• Antischistosomal Activity of Pyrido[1,2-<i>a</i>]benzimidazole Derivatives and Correlation with Inhibition of β-Hematin Formation
  作者：John Okombo、Kawaljit Singh、Godfrey Mayoka、Ferdinand Ndubi、Linley Barnard、Peter M. Njogu、Mathew Njoroge、Liezl Gibhard、Christel Brunschwig、Mireille Vargas、Jennifer Keiser、Timothy J. Egan、Kelly Chibale

  DOI：10.1021/acsinfecdis.6b00205

  日期：2017.6.9

  of representative compounds in experimental mice and conducted pharmacokinetic analysis on the most potent. At 10 μM, 48/57 compounds resulted in >70% mortality of newly transformed schistosomula, whereas 37 of these maintained >60% mortality of adult S. mansoni. No correlations were observed between β-hematin inhibitory and antischistosomal activities against both larval and adult parasites, suggesting

  吡喹酮广泛用于抗血吸虫病引起了人们对耐药性的担忧。因此，迫切需要针对寄生虫内关键途径的新的治疗选择。血吸虫中的血红蛋白形成就是这样一种靶标。我们评估了吡啶并[1,2-a]苯并咪唑（PBI）的体外抗血吸虫病活性，并研究了其抑制β-血红素形成的能力之间的相关性。我们进一步评估了代表性化合物在实验小鼠中的体内功效，并对最有效的药物进行了药代动力学分析。当浓度为10μM时，48/57种化合物导致新转化的血吸虫的死亡率> 70％，而其中37种化合物保持成年曼氏葡萄球菌的死亡率> 60％。在针对幼虫和成年寄生虫的β-血红素抑制活性和抗血吸虫体活性之间未观察到相关性，表明可能存在其他靶标或该分析未能充分模拟的抑制晶体形成的模式。体内活性最高的化合物分别减少了58.7％和61.3％的总蠕虫负担，减少了雌性蠕虫的负担。药代动力学分析表明，尽管体外活性良好，但溶解度受限的吸收和较高的肝清除率可能是适度疗效的原
• VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON HOCHREINEM, KRISTALLINEM 4-AMINO-5,6-DIMETHOXYPYRIMIDIN
  申请人：Degussa AG

  公开号：EP1529036A1

  公开（公告）日：2005-05-11
• Structure–Activity Relationship and <i>in Vitro</i> Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, and Toxicity (ADMET) Studies of <i>N</i>-aryl 3-Trifluoromethyl Pyrido[1,2-<i>a</i>]benzimidazoles That Are Efficacious in a Mouse Model of Schistosomiasis
  作者：Godfrey Mayoka、Jennifer Keiser、Cécile Häberli、Kelly Chibale

  DOI：10.1021/acsinfecdis.8b00313

  日期：2019.3.8

  promising potency. Active compounds with a good cytotoxicity profile were tested in vivo whereby 6 and 44 induced noteworthy reduction (62-69%) in the worm load in the Schistosoma mansoni mouse model. Pharmacokinetic analysis on 44 pointed to slow absorption, low volume of distribution, and low plasma clearance indicating the potential of these compounds to achieve a long duration of action. Overall, our

  我们以前曾报道过吡啶并[1,2-a]苯并咪唑（PBI）衍生物的抗血吸虫活性。作为后续，我们设计并起诉了进一步的结构-活性关系（SAR）研究，该研究在PBI支架上结合了N-芳基取代基。对体外针对新转化的血吸虫（NTS）和成虫蠕虫的抗血吸虫病活性的研究揭示了一些潜在的潜力。在体内测试了具有良好细胞毒性特征的活性化合物，由此在曼氏血吸虫小鼠模型中蠕虫负荷中有6和44种引起蠕虫负荷显着降低（62-69％）。对44的药代动力学分析指出吸收缓慢，分布体积小和血浆清除率低，表明这些化合物具有实现长效作用的潜力。全面的，
• [DE] VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON HOCHREINEM, KRISTALLINEM 4-AMINO-5,6-DIMETHOXYPYRIMIDIN<br/>[EN] METHOD FOR PRODUCING HIGHLY PURE CRYSTALLINE 4-AMINO-5,6-DIMETHOXYPYRIMIDINE<br/>[FR] PROCEDE DE PRODUCTION DE 4-AMINO-5,6-DIMETHOXYPYRIMIDINE CRISTALLINE DE GRANDE PURETE
  申请人：DEGUSSA

  公开号：WO2004007466A1

  公开（公告）日：2004-01-22

  Es wird ein Verfahren zur Herstellung von hochreinem, kristallinem 4-Amino-5,6-dimethoxypyrimidin durch a) Umsetzung von 4-Amino-6-chlor- 5-methoxypyrimidin mit Methanol und einer Base im Temperaturbereich von 20 bis 100 °C beschrieben, wobei man b) das methanolische Lösemittel ganz oder teilweise durch Wasser ersetzt, c) die wässrige oder wässrig-methanolische Lösung mit t-Butylmethylether extrahiert und d) das extrahierte Produkt aus t-Butylmethylether auskristallisiert. Es hat sich hierbei überraschenderweise gezeigt, dass mit t-Butylmethylether als Extraktionsmittel ein extrem reines und kristallines 4-Amino-5,6-dimethoxypyrimidin in hoher Ausbeute hergestellt werden kann, wobei das Verfahren vergleichsweise technisch einfach durchführbar ist.

  本发明涉及一种制备高纯度、结晶度的4-氨基-5,6-二甲氧基嘧啶的方法，包括a)在20至100°C的温度范围内，将4-氨基-6-氯-5-甲氧基嘧啶与甲醇和碱反应，b)将甲醇溶剂全部或部分替换为水，c)用叔丁基甲基醚提取水或水甲醇溶液，d)从叔丁基甲基醚中结晶出提取的产物。意外地发现，使用叔丁基甲基醚作为萃取剂可以高产地制备极其纯净和结晶度高的4-氨基-5,6-二甲氧基嘧啶，而且该方法相对技术简单易行。