(S)-(4-benzylmorpholin-2-yl)(morpholino)methanone | 1120335-11-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 恶嗪烷类
• 英文名称: (S)-(4-benzylmorpholin-2-yl)(morpholino)methanone
• 英文别名: [(2S)-4-benzylmorpholin-2-yl]-morpholin-4-ylmethanone
• CAS: 1120335-11-6
• 化学式: C₁₆H₂₂N₂O₃
• 分子量: 290.362
• InChiKey: ZLHAOFGCXWTXFN-HNNXBMFYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.6
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.56
• 拓扑面积：
  42
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S)-(4-benzylmorpholin-2-yl)(morpholino)methanone 在 碘 、 二异丁基氢化铝 、 magnesium 作用下， 以 四氢呋喃 、 异丙醇 、 甲苯 为溶剂， 反应 4.5h， 生成 (S)-(4-benzylmorpholin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methanone methanesulfonate
  参考文献：
  名称：

  连续流 巴比反应：格氏反应的替代环境替代品？

  摘要：

  关键 制药业通过连续的Barbier反应以> 99％ee的方式制备了生产依维西汀·HCl的中间体（1），相对于传统的格利雅（Grignard）分批工艺，该工艺提高了绿色度。Barbier流程是由礼来公司（Eli Lilly and Company）在一系列连续搅拌釜反应器（CSTR）中最佳运行的，其中停留时间为溶剂优化了组成，化学计量和操作温度，以生产12 gh -1的原油酮 6具有98％的ee和88％的原位产率，总流动时间为47小时。连续形成盐并从中分离出中间体1酮使用串联的MSMPR在18个小时的总流动时间内，证明该溶液的收率为89％，纯度> 99％，生产率为22 gh -1。与传统的分批工艺相比，这种连续方法的主要优点包括减少了超过30％的工艺质量强度和镁用量。此外，该流工艺为Barbier / Grignard工艺带来了显着的工艺安全性益处，包括淬火过量的镁减少了100倍以上，淬火的镁减少了100倍以上氢化二异丁基铝

  DOI：

  10.1039/c2gc35050e
• 作为产物：
  描述：

  (2S)-4-苄基吗啉-2-羧酸 在 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 水 、 甲苯 为溶剂， 反应 2.5h， 生成 (S)-(4-benzylmorpholin-2-yl)(morpholino)methanone
  参考文献：
  名称：

  Practical Asymmetric Synthesis of an Edivoxetine·HCl Intermediate via an Efficient Diazotization Process

  摘要：

  A convergent synthesis of (S)-(4-benzylmorpholin-2-yl)(morpholino)methanone methanesulfonate (1), a key regulatory starting material for edivoxetine HCl, was developed at Eli Lilly & Company. This novel synthesis utilizes d-serine as the source of chirality, which is preserved throughout the synthesis. Key features include the development of a scalable diazotization process to produce (S)-epoxy acid 7, which was optimized to improve the process safety profile. The final (S)-morpholino acid intermediate 11 was converted to the title compound using T3P with >99.9% purity in 75% yield. Life cycle analysis of the new route revealed a 69% reduction in global warming potential (GWP) for solvent usage relative to the prior route of manufacture.

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.5b00014

文献信息

• Practical Synthesis of Chiral 2-Morpholine: (4-Benzylmorpholin-2-(<i>S</i>)-yl)-(tetrahydropyran-4-yl)methanone Mesylate, a Useful Pharmaceutical Intermediate
  作者：Michael E. Kopach、Utpal K. Singh、Michael E. Kobierski、William G. Trankle、Michael M. Murray、Mark A. Pietz、Mindy B. Forst、Gregory A. Stephenson、Vincent Mancuso、Thierry Giard、Michel Vanmarsenille、Thierry DeFrance

  DOI：10.1021/op800247w

  日期：2009.3.20

  A commercial synthesis was developed for the production of (4-benzylmorpholin-2-(S)-yl)-(tetrahydropyran-4-yl)methanone mesylate, 1a, a key starting material for a phase 2, new investigational drug candidate at Eli Lilly and Company. The target compound was produced in the clinical pilot plant by the combination of two key steps: resolution of a morpholine amide intermediate to install the S-morpholino

  开发了一种商业合成方法，用于生产甲磺酸（4-苄基吗啉-2-（S）-基）-（四氢吡喃-4-基）甲酮甲磺酸酯1a，是第2阶段的关键原料，这是Eli的新候选药物礼来公司。目标化合物是通过两个关键步骤的组合在临床试验工厂中生产的：拆分吗啉酰胺中间体，以35％的收率安装S-吗啉代立构中心，并进行高产率（89％）格氏反应以生成标题分离为甲磺酸盐的化合物1a。当使用I 2的组合时，发现格氏反应最佳地进行并使用DIBAL-H进行初始化。另外，通过ReactMax量热法监测格氏试剂的形成，并完成了概念验证研究，表明格氏试剂步骤有可能作为镁回收的连续过程进行。
• Practical Asymmetric Synthesis of an Edivoxetine·HCl Intermediate via an Efficient Diazotization Process
  作者：Michael E. Kopach、Perry C. Heath、Roger B. Scherer、Mark A. Pietz、Bret A. Astleford、Mary Kay McCauley、Utpal K Singh、Sze Wing Wong、David M. Coppert、Mark S. Kerr、Peter G. Houghton、Gary A. Rhodes、Gregg A. Tharp

  DOI：10.1021/acs.oprd.5b00014

  日期：2015.4.17

  A convergent synthesis of (S)-(4-benzylmorpholin-2-yl)(morpholino)methanone methanesulfonate (1), a key regulatory starting material for edivoxetine HCl, was developed at Eli Lilly & Company. This novel synthesis utilizes d-serine as the source of chirality, which is preserved throughout the synthesis. Key features include the development of a scalable diazotization process to produce (S)-epoxy acid 7, which was optimized to improve the process safety profile. The final (S)-morpholino acid intermediate 11 was converted to the title compound using T3P with >99.9% purity in 75% yield. Life cycle analysis of the new route revealed a 69% reduction in global warming potential (GWP) for solvent usage relative to the prior route of manufacture.
• The continuous flow Barbier reaction: an improved environmental alternative to the Grignard reaction?
  作者：Michael E. Kopach、Dilwyn J. Roberts、Martin D. Johnson、Jennifer McClary Groh、Jonathan J. Adler、John P. Schafer、Michael E. Kobierski、William G. Trankle

  DOI：10.1039/c2gc35050e

  日期：——

  A key pharmaceutical intermediate (1) for production of edivoxetine·HCl was prepared in >99% ee via a continuous Barbier reaction, which improves the greenness of the process relative to a traditional Grignard batch process. The Barbier flow process was run optimally by Eli Lilly and Company in a series of continuous stirred tank reactors (CSTR) where residence times, solvent composition, stoichiometry

  关键 制药业通过连续的Barbier反应以> 99％ee的方式制备了生产依维西汀·HCl的中间体（1），相对于传统的格利雅（Grignard）分批工艺，该工艺提高了绿色度。Barbier流程是由礼来公司（Eli Lilly and Company）在一系列连续搅拌釜反应器（CSTR）中最佳运行的，其中停留时间为溶剂优化了组成，化学计量和操作温度，以生产12 gh -1的原油酮 6具有98％的ee和88％的原位产率，总流动时间为47小时。连续形成盐并从中分离出中间体1酮使用串联的MSMPR在18个小时的总流动时间内，证明该溶液的收率为89％，纯度> 99％，生产率为22 gh -1。与传统的分批工艺相比，这种连续方法的主要优点包括减少了超过30％的工艺质量强度和镁用量。此外，该流工艺为Barbier / Grignard工艺带来了显着的工艺安全性益处，包括淬火过量的镁减少了100倍以上，淬火的镁减少了100倍以上氢化二异丁基铝