(3aS,6aS)-tert-butyl hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-2(1H)-carboxylate | 1330763-64-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯烷类
• 英文名称: (3aS,6aS)-tert-butyl hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-2(1H)-carboxylate
• 英文别名: Tert-butyl (3as,6as)-rel-octahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-2-carboxylate；tert-butyl (3aS,6aS)-2,3,3a,4,6,6a-hexahydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-5-carboxylate
• CAS: 1330763-64-8
• 化学式: C₁₁H₂₀N₂O₂
• 分子量: 212.292
• InChiKey: FYUVLZRRIRGSTE-IUCAKERBSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.7
• 重原子数：
  15
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.91
• 拓扑面积：
  41.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (3aS,6aS)-tert-butyl hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-2(1H)-carboxylate 在 N-甲基吗啉 、 盐酸 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 、 异丙醇 、 乙腈 为溶剂， 反应 35.0h， 生成 (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazole-5-carbonyl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-2-carboxylic acid 3,5-dichlorobenzyl ester
  参考文献：
  名称：

  Synthesis, Characterization, and in vivo Evaluation of a Novel Potent Autotaxin-Inhibitor

  摘要：

  自动税脂酶-溶磷脂酸（ATX-LPA）信号通路在多种自身免疫性疾病中发挥作用，如类风湿性关节炎或神经退行性疾病。在青光眼患者的房水样本中发现ATX-LPA轴过度活跃，暗示了其与青光眼发病机制的联系。对这些样本的分析表明，ATX-LPA轴促进了纤维生成活性，并通过小梁网状结构对房水流出的抵抗。为了抑制或调节这一通路，我们开发了一系列含有新颖的双环和螺环结构基元的ATX抑制剂。一种有效的前导化合物（对ATX的IC50：6 nM）具有良好的体内PK、有利的体外特性和安全性概况。这种化合物在口服后能降低体内LPA水平。因此，它适用于两种青光眼啮齿动物模型的慢性口服治疗，即实验性自身免疫性青光眼（EAG）和缺血/再灌注模型。在EAG模型中，大鼠接种视神经抗原匀浆，而对照组接受氯化钠。通过将一只眼的眼压升至140 mmHg，保持60分钟，然后再灌注，诱导视网膜缺血/再灌注（I/R），而另一只未处理的眼睛作为对照。在EAG后的第28天或I/R诱导后的第7和第14天评估视网膜和视神经。优化的ATX抑制剂口服治疗可减少两种青光眼模型中视网膜神经节细胞（RGC）的丢失。在视神经中，ATX抑制的保护作用比在视网膜中效果较弱，只能观察到神经丝蛋白变形减弱的趋势。综上所述，这些结果表明，在青光眼患者的房水中ATX-LPA轴的失调，除了假设的流出障碍外，可能也导致RGC的丢失。在两种青光眼模型中使用ATX抑制剂治疗后，未观察到口服治疗后眼压显著增加或减少的情况，这表明由于抑制ATX-LPA轴而保护RGC免受损失的效果与降低眼压的效果无关。

  DOI：

  10.3389/fphar.2021.699535
• 作为产物：
  描述：

  (3R,4R)-tert-butyl 3,4-bis(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate 在 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 potassium carbonate 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 乙腈 为溶剂， 20.0~95.0 ℃ 、100.0 kPa 条件下， 反应 49.5h， 生成 (3aS,6aS)-tert-butyl hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-2(1H)-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  Synthesis, Characterization, and in vivo Evaluation of a Novel Potent Autotaxin-Inhibitor

  摘要：

  自动税脂酶-溶磷脂酸（ATX-LPA）信号通路在多种自身免疫性疾病中发挥作用，如类风湿性关节炎或神经退行性疾病。在青光眼患者的房水样本中发现ATX-LPA轴过度活跃，暗示了其与青光眼发病机制的联系。对这些样本的分析表明，ATX-LPA轴促进了纤维生成活性，并通过小梁网状结构对房水流出的抵抗。为了抑制或调节这一通路，我们开发了一系列含有新颖的双环和螺环结构基元的ATX抑制剂。一种有效的前导化合物（对ATX的IC50：6 nM）具有良好的体内PK、有利的体外特性和安全性概况。这种化合物在口服后能降低体内LPA水平。因此，它适用于两种青光眼啮齿动物模型的慢性口服治疗，即实验性自身免疫性青光眼（EAG）和缺血/再灌注模型。在EAG模型中，大鼠接种视神经抗原匀浆，而对照组接受氯化钠。通过将一只眼的眼压升至140 mmHg，保持60分钟，然后再灌注，诱导视网膜缺血/再灌注（I/R），而另一只未处理的眼睛作为对照。在EAG后的第28天或I/R诱导后的第7和第14天评估视网膜和视神经。优化的ATX抑制剂口服治疗可减少两种青光眼模型中视网膜神经节细胞（RGC）的丢失。在视神经中，ATX抑制的保护作用比在视网膜中效果较弱，只能观察到神经丝蛋白变形减弱的趋势。综上所述，这些结果表明，在青光眼患者的房水中ATX-LPA轴的失调，除了假设的流出障碍外，可能也导致RGC的丢失。在两种青光眼模型中使用ATX抑制剂治疗后，未观察到口服治疗后眼压显著增加或减少的情况，这表明由于抑制ATX-LPA轴而保护RGC免受损失的效果与降低眼压的效果无关。

  DOI：

  10.3389/fphar.2021.699535

文献信息

• [EN] BICYCLIC COMPOUNDS AS AUTOTAXIN (ATX) AND LYSOPHOSPHATIDIC ACID (LPA) PRODUCTION INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS BICYCLIQUES EN TANT QU'INHIBITEURS DE PRODUCTION D'AUTOTAXINE (ATX) ET D'ACIDE LYSOPHOSPHATIDIQUE (LPA)
  申请人：HOFFMANN LA ROCHE

  公开号：WO2015144605A1

  公开（公告）日：2015-10-01

  The invention provides novel compounds having the general formula (I) wherein R1, R2, A, W, m, n, p and q are as described herein, compositions including the compounds. The compounds of formula (I) are useful as autotaxin (ATX) inhibitors which are inhibitors of lysophosphatidic acid (LPA) production and thus modulators of LPA levels and associated signaling; in particular they are useful for the treatment or prophylaxis of renal conditions, liver conditions, inflammatory conditions, conditions of the nervous system, conditions of the respiratory system, vascular and cardiovascular conditions, fibrotic diseases, cancer, ocular conditions, metabolic conditions, cholestatic and other forms of chronic pruritus and acute and chronic organ transplant rejection.

  该发明提供了具有通式（I）的新化合物，其中R1、R2、A、W、m、n、p和q如本文所述，包括这些化合物的组合物。通式（I）的化合物可用作自体税肽酶（ATX）抑制剂，这些抑制剂是溶磷脂酸（LPA）产生的抑制剂，从而调节LPA水平和相关信号传导；特别是它们可用于治疗或预防肾脏疾病、肝脏疾病、炎症性疾病、神经系统疾病、呼吸系统疾病、血管和心血管疾病、纤维化疾病、癌症、眼部疾病、代谢性疾病、胆汁淤积和其他形式的慢性瘙痒以及急性和慢性器官移植排斥反应的治疗。
• [EN] NEW OCTAHYDRO-PYRROLO[3,4-C]-PYRROLE DERIVATIVES AND ANALOGS THEREOF AS AUTOTAXIN INHIBITORS<br/>[FR] NOUVEAUX DÉRIVÉS D'OCTAHYDRO-PYRROLO [3,4-C]-PYRROLE ET ANALOGUES DE CEUX-CI SERVANT D'INHIBITEURS D'AUTOTAXINE
  申请人：HOFFMANN LA ROCHE

  公开号：WO2014139978A1

  公开（公告）日：2014-09-18

  The invention provides novel compounds having the general formula (I) wherein R1, Y, A, W, R2, m, n, p and q are as described herein, compositions including the compounds and methods of using the compounds.

  该发明提供了具有一般公式(I)的新化合物，其中R1、Y、A、W、R2、m、n、p和q如本文所述，包括这些化合物的组合物以及使用这些化合物的方法。
• NEW BICYCLIC DERIVATIVES
  申请人：Hoffmann-La Roche Inc.

  公开号：US20150353559A1

  公开（公告）日：2015-12-10

  The invention provides novel compounds having the general formula (I) wherein R 1 , Y, A, W, R 2 , m, n, p and q are as described herein, compositions including the compounds and methods of using the compounds.

  本发明提供了具有一般式(I)的新化合物，其中R1、Y、A、W、R2、m、n、p和q如此处所述，包括该化合物的组合物以及使用该化合物的方法。
• Bicyclic derivatives
  申请人：Hoffmann-La Roche Inc.

  公开号：US10669268B2

  公开（公告）日：2020-06-02

  The invention provides novel compounds having the general formula (I) wherein R1, Y, A, W, R2, m, n, p and q are as described herein, compositions including the compounds and methods of using the compounds.

  本发明提供了具有通式 (I) 的新型化合物 其中 R1、Y、A、W、R2、m、n、p 和 q 如本文所述。
• Octahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrole derivatives and analogs thereof as autotaxin inhibitors
  申请人：Hoffmann-La Roche Inc.

  公开号：US10913745B2

  公开（公告）日：2021-02-09

  The invention provides novel compounds having the general formula (I) wherein R1, Y, A, W, R2, m, n, p and q are as described herein, compositions including the compounds and methods of using the compounds.

  本发明提供了具有通式 (I) 的新型化合物 其中 R1、Y、A、W、R2、m、n、p 和 q 如本文所述。