Fm-glutaryl-Hyp-Ala-Ser-Chg-OH | 1028746-03-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: Fm-glutaryl-Hyp-Ala-Ser-Chg-OH
• CAS: 1028746-03-3
• 化学式: C₃₈H₄₈N₄O₁₀
• 分子量: 720.82
• InChiKey: MDBMDPFQFBASML-ZPZSXRRCSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.61
• 重原子数：
  52.0
• 可旋转键数：
  15.0
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.53
• 拓扑面积：
  211.67
• 氢给体数：
  6.0
• 氢受体数：
  9.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  Fm-glutaryl-Hyp-Ala-Ser-Chg-OH 、 4-L-glutaminylamino-2,6-difluorobenzyl phosphoramide mustard 在 O-(1H-benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 N-甲基吡咯烷酮 为溶剂， 反应 2.5h， 生成
  参考文献：
  名称：

  磷酰胺芥末作为前列腺素特异性抗原激活的前药的肽缀合物的设计与合成

  摘要：

  设计并合成了一系列Glutaryl-Hyp-Ala-Ser-Chg-Gln-4-氨基苄基磷酰胺芥末共轭物（1a – e），作为PSA在前列腺癌细胞中进行位点特异性激活的潜在前药。发现所有缀合物都是PSA的底物，在Gln和对氨基苄基（PAB）接头之间发生裂解。对这些结合物的结构-活性关系研究表明，在PAB接头的苯环上引入吸电子的氟均匀地改善了结合物的化学稳定性，而取代位置对结合物的自焚过程产生了不同的影响。蛋白水解。在邻位引入氟如在1b中对苄基磷酰胺的位置导致缀合物在活化之前具有更好的稳定性，同时在被PSA活化时保持其抗增殖活性。具有2-氟取代基的缀合物1b被确定为在前列腺癌靶向前药开发中进行进一步评估和优化的有前途的先导。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2016.04.035
• 作为产物：
  描述：

  Fmoc-L-丙氨酸 、 FMOC-O-叔丁基-L-丝氨酸 、 Fmoc-L-4-羟基脯氨酸 、 芴甲氧羰酰基环己基甘氨酸 、 glutaric acid mono(fluoren-9-yl)methyl ester 在 4-二甲氨基吡啶 、 1-羟基苯并三唑 、 N,N'-二异丙基碳二亚胺 、 哌啶 作用下， 以 N-甲基吡咯烷酮 为溶剂， 生成 Fm-glutaryl-Hyp-Ala-Ser-Chg-OH
  参考文献：
  名称：

  磷酰胺芥末作为前列腺素特异性抗原激活的前药的肽缀合物的设计与合成

  摘要：

  设计并合成了一系列Glutaryl-Hyp-Ala-Ser-Chg-Gln-4-氨基苄基磷酰胺芥末共轭物（1a – e），作为PSA在前列腺癌细胞中进行位点特异性激活的潜在前药。发现所有缀合物都是PSA的底物，在Gln和对氨基苄基（PAB）接头之间发生裂解。对这些结合物的结构-活性关系研究表明，在PAB接头的苯环上引入吸电子的氟均匀地改善了结合物的化学稳定性，而取代位置对结合物的自焚过程产生了不同的影响。蛋白水解。在邻位引入氟如在1b中对苄基磷酰胺的位置导致缀合物在活化之前具有更好的稳定性，同时在被PSA活化时保持其抗增殖活性。具有2-氟取代基的缀合物1b被确定为在前列腺癌靶向前药开发中进行进一步评估和优化的有前途的先导。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2016.04.035

文献信息

• Synthesis and evaluation of new 4-peptidamido-2-fluorobenzyl phosphoramide mustard conjugates as prodrugs activated by prostate-specific antigen
  作者：Herve Aloysius、Longqin Hu

  DOI：10.1007/s00044-020-02572-x

  日期：2020.7

  selectivity. To assess the utility of the newly optimized sequences as promoieties, they were coupled to phosphoramide mustard using a 4-amino-2-fluorobenzyl alcohol linker akin to prodrug I. In the presence of human PSA, prodrug I was rapidly cleaved with a half-life (t1/2) of 35 min. Prodrugs II (glutaryl-Ser-Ala-Ser-Chg-Gln-NH-2-F-Bn-phosphoramide mustard) and III (GABA ← mGly-Ala-Ser-Chg-Gln-NH-

  在我们继续努力开发被前列腺特异性抗原（PSA）激活的靶向前药的过程中，我们使用先前优化的PSA底物设计和合成了新型磷酰胺芥末肽结合物。最初的Nu / Nu小鼠PK研究表明，前药I（戊二酰-Hyp-Ala-Ser-Chg-Gln-NH-2-F-Bn-磷酰胺芥末）表现出很高的清除率，并且在体内具有明显的肝外新陈代谢。因此，进行了底物优化研究，以进一步提高PSA特异性，并使设计的前药具有降低的体内清除率和增强的肿瘤选择性。为了评估新优化序列作为原基的实用性，使用类似于前药I的4-氨基-2-氟苄基醇接头将其与磷酰胺芥末偶联。在人PSA的存在下，前药I的半衰期（t 1/2）为35分钟，迅速裂解。前药II（戊二酰-Ser-Ala-Ser-Chg-Gln-NH-2-F-Bn-磷酰胺芥末）和III（GABA←mGly-Ala-Ser-Chg-Gln-NH-2-F-Bn-磷酰胺（芥末）的水解速度较慢，t 1
• WO2008/67495
  申请人：——

  公开号：——

  公开（公告）日：——
• Improving the Specificity of the Prostate-Specific Antigen Substrate Glutaryl-Hyp-Ala-Ser-Chg-Gln as a Promoiety
  作者：Herve Aloysius、Longqin Hu

  DOI：10.1111/cbdd.12559

  日期：2015.10

  To develop PSA peptide substrates with improved specificity and plasma stability from the known substrate sequence glutaryl‐Hyp‐Ala‐Ser‐Chg‐Gln, systematic replacements of the N‐terminal segment with D‐retro‐inverso‐peptides were performed with the incorporation of 7‐amino‐4‐methylcoumarin (7‐AMC) after Gln for convenient fluorometric determination and ranking of the PSA substrate activity. The D‐retro‐inverso‐peptide conjugates with P2‐P5 D‐amino acid substitutions were moderate but poorer PSA substrates as compared to the original peptide, suggesting that inversion of the amide bonds and/or incorporation of the additional atom as in the urea linker adversely affected PSA binding. However, P5 substitution of Hyp with Ser showed significant improvements in PSA cleavage rate; the resulting AMC conjugate, glutaryl‐Ser‐Ala‐Ser‐Chg‐Gln‐AMC (11), exhibited the fastest PSA cleavage rate of 351 pmol/min/100 nmol PSA. In addition, GABA←mGly‐Ala‐Ser‐Chg‐Gln‐AMC (conjugate 6) was the second best PSA substrate and released 7‐AMC at a rate of 225 pmol/min/100 nmol PSA as compared to 171 pmol/min/100 nmol PSA for the control conjugate glutaryl‐Hyp‐Ala‐Ser‐Chg‐Gln‐AMC. Incubations of selected AMC conjugates with mouse and human plasma revealed that GABA←D‐Ser‐ψ[NH‐CO‐NH]‐Ala‐Ser‐Chg‐Gln‐AMC (5) and GABA←mGly‐Ala‐Ser‐Chg‐Gln‐AMC (6) were most stable to non‐PSA‐mediated proteolysis. Our results suggest that the PSA specificity of glutaryl‐Hyp‐Ala‐Ser‐Chg‐Gln is improved with Ser and mGly substitutions of Hyp at the P5.