(R)-(3-methyl-1-(2-(pyrazine-2-carboxamido)acetamido)butyl)boronic acid | 948295-00-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (R)-(3-methyl-1-(2-(pyrazine-2-carboxamido)acetamido)butyl)boronic acid
• 英文别名: [(1R)-3-methyl-1-[[2-(pyrazine-2-carbonylamino)acetyl]amino]butyl]boronic acid
• CAS: 948295-00-9
• 化学式: C₁₂H₁₉BN₄O₄
• 分子量: 294.118
• InChiKey: KEYHIYCBPNFJKV-JTQLQIEISA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -1.25
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  124
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  tert-butyl [2-({(1R)-3-methyl-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimethylhexahydro-4,6-methano-1,3,2-benzodioxaborol-2-yl]butyl}amino)-2-oxoethyl]carbamate 在 盐酸 、 异丁基硼酸 、 1-羟基苯并三唑 作用下， 以 甲醇 、 正己烷 、 二氯甲烷 、 水 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 24.17h， 生成 (R)-(3-methyl-1-(2-(pyrazine-2-carboxamido)acetamido)butyl)boronic acid
  参考文献：
  名称：

  新型二肽基硼酸蛋白酶体抑制剂作为口服抗癌药用于治疗多发性骨髓瘤的设计，合成，体外和体内评价以及构效关系（SAR）讨论

  摘要：

  设计并合成了一系列新型的20S蛋白酶体二肽基硼酸抑制剂。首次设计R 1位置的脂族基团以充分了解SAR（结构-活性关系）。在筛选的化合物中，新型抑制剂5c抑制CT-L（胰凝乳蛋白酶样）活性，IC 50为8.21 nM，而MM（多发性骨髓瘤）细胞RPMI8226，U266B和ARH77增殖，IC 50为8.99、6.75和9.10 nM。与化合物MLN2238（市售MLN9708的生物活性形式）相比，它们分别显示出相似的体外活性。为了研究口服药物的可用性，化合物5c用酶促IC 50为6.74 nM酯化其前药6a，RPMI8226，U266B和ARH77细胞增殖IC 50分别为2.59、4.32和3.68 nM。此外，前药6a表现出良好的药代动力学特性，口服生物利用度为24.9％，与MLN9708相似（27.8％）。此外，在人ARH77异种移植小鼠模型中，化合物6a显示出良好的微粒体稳定性，并比

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2018.06.020

文献信息

• Bortezomib Congeners Induce Apoptosis of Hepatocellular Carcinoma via CIP2A Inhibition
  作者：Duen-Ren Hou、Ann-Chi Huang、Chung-Wai Shiau、Chun-Yi Wang、Hui-Chuan Yu、Kuen-Feng Chen

  DOI：10.3390/molecules181215398

  日期：——

  CIP2A is an oncoprotein that upregulates p-Akt and promotes cancer cell proliferation and survival. The proteasome inhibitor bortezomib has been shown to reduce CIP2A and lead to cell apoptosis. Here; we modified the functional group of bortezomib to generate a series of novel compounds and conducted a structure–activity relationship (SAR) study. The results showed that compound 1 was able to repress CIP2A expression and cell apoptosis in the same manner as bortezomib, but with less potency in inhibition of proteasome activity. This finding provides a new direction for the design of CIP2A inhibitors.

  CIP2A 是一种上调 p-Akt 并促进癌细胞增殖和存活的肿瘤蛋白。蛋白酶体抑制剂硼替佐米已被证明能减少 CIP2A 并导致细胞凋亡。在此，我们对硼替佐米的官能团进行了修饰，生成了一系列新型化合物，并进行了结构-活性关系（SAR）研究。结果表明，化合物 1 能够以与硼替佐米相同的方式抑制 CIP2A 的表达和细胞凋亡，但对蛋白酶体活性的抑制作用较弱。这一发现为 CIP2A 抑制剂的设计提供了新的方向。
• Design and discovery of novel dipeptide boronic acid ester proteasome inhibitors, an oral slowly-released prodrug for the treatment of multiple myeloma
  作者：Xueyuan Wang、Wen Zhang、Tiantian Wen、Hang Miao、Wenjiao Hu、Hailong Liu、Meng Lei、Yongqiang Zhu

  DOI：10.1016/j.ejmech.2023.115187

  日期：2023.3

  enzymatic results, structure-activity relationships (SAR) were discussed in detail. Some potent compounds were further evaluated to inhibit the proliferation of MM cell line RPMI-8226. The results showed that some compounds were active against RPMI-8226 with IC50 values of less than 10 nM. The solution stability showed that ixazomib citrate was completely hydrolyzed to its active form ixazomib within

  多发性骨髓瘤 (MM) 是第二常见的血液恶性肿瘤，是一种以骨髓中积聚的恶性浆细胞克隆扩增为特征的疾病。Ixazomib citrate 是第一个用于治疗 MM 的市售口服蛋白酶体抑制剂。然而，它在暴露于水溶液时立即水解成活性形式，因此它是一种假前体药物。在此，设计、合成了一系列二肽硼酸酯作为新型口服蛋白酶体抑制剂，并对其抑制 20S 蛋白酶体的 β5 亚基进行了生物学研究。基于酶促结果，详细讨论了构效关系 (SAR)。进一步评估了一些有效化合物对抑制 MM 细胞系 RPMI-8226 增殖的作用。小于 10 nM 的50 个值。溶液稳定性表明，ixazomib 柠檬酸盐在模拟胃液中在 2 分钟内完全水解为其活性形式 ixazomib。然而，在筛选的化合物中，前药18u在模拟胃液和模拟肠液中足够稳定，2 h后的水解率分别为59.7%和3.6%。此外，18u表现出良好的微粒体稳定性和药代动力学特性，并表现出对
• Design, synthesis, in vitro and in vivo evaluation, and structure-activity relationship (SAR) discussion of novel dipeptidyl boronic acid proteasome inhibitors as orally available anti-cancer agents for the treatment of multiple myeloma and mechanism studies
  作者：Meng Lei、Huayun Feng、Enhe Bai、Hui Zhou、Jia Wang、Jingmiao Shi、Xueyuan Wang、Shihe Hu、Zhaogang Liu、Yongqiang Zhu

  DOI：10.1016/j.bmc.2018.06.020

  日期：2018.8

  A series of novel dipeptidyl boronic acid inhibitors of 20S proteasome were designed and synthesized. Aliphatic groups at R1 position were designed for the first time to fully understand the SAR (structure–activity relationship). Among the screened compounds, novel inhibitor 5c inhibited the CT-L (chymotrypsin-like) activity with IC50 of 8.21 nM and the MM (multiple myeloma) cells RPMI8226, U266B and

  设计并合成了一系列新型的20S蛋白酶体二肽基硼酸抑制剂。首次设计R 1位置的脂族基团以充分了解SAR（结构-活性关系）。在筛选的化合物中，新型抑制剂5c抑制CT-L（胰凝乳蛋白酶样）活性，IC 50为8.21 nM，而MM（多发性骨髓瘤）细胞RPMI8226，U266B和ARH77增殖，IC 50为8.99、6.75和9.10 nM。与化合物MLN2238（市售MLN9708的生物活性形式）相比，它们分别显示出相似的体外活性。为了研究口服药物的可用性，化合物5c用酶促IC 50为6.74 nM酯化其前药6a，RPMI8226，U266B和ARH77细胞增殖IC 50分别为2.59、4.32和3.68 nM。此外，前药6a表现出良好的药代动力学特性，口服生物利用度为24.9％，与MLN9708相似（27.8％）。此外，在人ARH77异种移植小鼠模型中，化合物6a显示出良好的微粒体稳定性，并比