(R)-1-(3-(3-(N,N-dimethylamino)carbonyl)phenoxyl-4-nitrophenyl)-1-ethyl-N,N’-bis(ethylene)phosphoramidate | 2097713-68-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: (R)-1-(3-(3-(N,N-dimethylamino)carbonyl)phenoxyl-4-nitrophenyl)-1-ethyl-N,N’-bis(ethylene)phosphoramidate
• 英文别名: Obi-3424；3-[5-[(1R)-1-[bis(aziridin-1-yl)phosphoryloxy]ethyl]-2-nitrophenoxy]-N,N-dimethylbenzamide
• CAS: 2097713-68-1
• 化学式: C₂₁H₂₅N₄O₆P
• 分子量: 460.426
• InChiKey: NWGZZGNICQFUHV-OAHLLOKOSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.2
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  108
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (R)-1-(3-(3-(N,N-dimethylamino)carbonyl)phenoxyl-4-nitrophenyl)-1-ethyl-N,N’-bis(ethylene)phosphoramidate 在 aldo-keto reductase family 1 member C₃ 、 还原型辅酶II(NADPH)四钠盐 作用下， 生成 OBI-2660
  参考文献：
  名称：

  OBI-3424, a Novel AKR1C3-Activated Prodrug, Exhibits Potent Efficacy against Preclinical Models of T-ALL

  摘要：

  摘要 目的： OBI-3424 是一种高选择性原药，可通过醛酮还原酶家族 1 成员 C3 (AKR1C3) 转化为一种强效 DNA 烷化剂。OBI-3424 已进入治疗肝细胞癌和对阉割有抵抗力的前列腺癌的临床试验阶段，是治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）的潜在新型疗法。 实验设计： 我们通过RNA-Seq和免疫印迹评估了AKR1C3的表达，并评估了OBI-3424的体外细胞毒性。我们研究了 OBI-3424 在小鼠和非人灵长类动物体内的药代动力学，并评估了 OBI-3424 对大量患者衍生异种移植物 (PDX) 的体内疗效。 结果 AKR1C3 mRNA在原发性T系ALL（T-ALL；n = 264）中的表达明显高于B系ALL（B-ALL；n = 1,740；P < 0.0001），OBI-3424对T-ALL细胞系和PDX具有强大的细胞毒性。在体内，OBI-3424能显著延长9个ALL PDX中9个的无事件生存期（EFS）17.1-77.8天（治疗/对照值为2.5-14.0），9个PDX中8个观察到疾病消退。在 6 个可评估的 T-ALL PDX 中，有 4 个在第 28 天观察到骨髓浸润明显减少（P < 0.0001）。使用慢病毒转导稳定过表达 AKR1C3 的 B-ALL PDX 验证了 AKR1C3 在体内对 OBI-3424 反应中的重要性。在两个 T-ALL PDXs 中，OBI-3424 与奈拉滨合用会延长小鼠的 EFS，而单用每种药物则不会。 结论 OBI-3424 对主要来自侵袭性和致命性疾病的 T-ALL PDXs 具有显著的体内疗效，因此在 AKR1C3 生物标志物驱动的临床试验中，它可能是一种治疗侵袭性和化疗耐药 T-ALL 的新型疗法。

  DOI：

  10.1158/1078-0432.ccr-19-0551
• 作为产物：
  描述：

  3-氟-4-硝基苯甲酰氯 在 硼烷四氢呋喃络合物 、 potassium carbonate 、 三乙胺 、 magnesium chloride 、 silver(l) oxide 、 (R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷 、 三氯氧磷 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 反应 15.08h， 生成 (R)-1-(3-(3-(N,N-dimethylamino)carbonyl)phenoxyl-4-nitrophenyl)-1-ethyl-N,N’-bis(ethylene)phosphoramidate
  参考文献：
  名称：

  [EN] (R)- AND (S)-1-(3-(3-N,N-DIMETHYLAMINOCARBONYL)PHENOXYL-4-NITROPHENYL)-1-ETHYL-N,N'-BIS (ETHYLENE)PHOSPHORAMIDATE, COMPOSITIONS AND METHODS FOR THEIR USE AND PREPARATION
  [FR] (R)- ET (S)-1-(3-(3-N,N-DIMÉTHYLAMINOCARBONYL)PHÉNOXYL-4-NITROPHÉNYL)-1-ÉTHYL-N,N'-BIS(ÉTHYLÈNE)PHOSPHORAMIDATE, COMPOSITIONS ET PROCÉDÉS POUR LEUR UTILISATION ET PRÉPARATION

  摘要：

  本文提供的是具有以下化学式（ii）和（III）的光学活性化合物及其制药组合物。本文还提供了制备这些化合物的方法，并将消旋混合物或其中一种对映体的富集分离出来，以提供（R）-和（S）-1-(3-(3-N,N-二甲基氨基甲酰)苯氧基-4-硝基苯基)-1-乙基-N,N'-双(乙烯)磷酰胺，以及包括给予这种化合物的方法来治疗癌症。

  公开号：

  WO2017087428A1

文献信息

• (R)- and (S)-1-(3-(3-N,N-dimethylaminocarbonyl)phenoxyl-4-nitrophenyl)-1-ethyl-N,N'-bis (ethylene)phosphoramidate, compositions and methods for their use and preparation
  申请人：OBI Pharma, Inc.

  公开号：US10409869B2

  公开（公告）日：2019-09-10

  Provided herein are optically active compounds of the formulae (ii); and (III) and pharmaceutical compositions thereof. Also provided herein are processes of making these compounds and resolving the racemic mixture or the enrichment of same with in one of its enantiomers to provide (R)- and (S)-1-(3-(3-N,N-dimethylaminocarbonyl)phenoxyl-4-nitrophenyl)-1-ethyl-N,N′-bis(ethylene)phosphoramidate, and methods of treating cancer comprising administering such compounds.

  本文提供了式(ii)和(III)的光学活性化合物及其药物组合物。本文还提供了制造这些化合物的工艺，以及解析外消旋混合物或富集其中一种对映体以提供(R)-和(S)-1-(3-(3-N,N-二甲基氨基羰基)苯氧基-4-硝基苯基)-1-乙基-N,N′-双(乙烯)膦酰胺的工艺，以及通过施用此类化合物治疗癌症的方法。
• (R)- AND (S)-1-(3-(3-N,N-DIMETHYLAMINOCARBONYL)PHENOXYL-4-NITROPHENYL)-1-ETHYL-N,N'-BIS (ETHYLENE)PHOSPHORAMIDATE, COMPOSITIONS AND METHODS FOR THEIR USE AND PREPARATION
  申请人：OBI PHARMA, INC.

  公开号：EP3390415B1

  公开（公告）日：2020-02-26
• Methods of Making High Enantioselective Secondary Alcohols
  申请人：OBI PHARMA, INC.

  公开号：US20220106339A1

  公开（公告）日：2022-04-07

  A new process to synthesis of compound OBI-3424 R-form and S-form products is provided. The “R-form” compound OBI-3423 was first synthesized with 48% overall yield from compound OBI-3424-5 by installation of the labile phosphate motif at later stage. The stereo chemistry is established by 5 steps chemo-enzyme combination synthesis to afford 99% optical purity. After then, the “S-form” compound OBI-3424 is prepared with improving overall yield of 54% from compound OBI-3424-5. The stereo chemistry is established by 4 steps combination of chemo-enzyme synthesis with excellent optical purity of 99%.
• [EN] METHOD FOR TREATING LEUKEMIA<br/>[FR] MÉTHODE DE TRAITEMENT DE LA LEUCÉMIE
  申请人：OBI PHARMA INC

  公开号：WO2019062919A1

  公开（公告）日：2019-04-04

  The present disclosure is related to a method and composition for treating leukemia. The method comprises administering subject in need with an effective amount of a compound named OBI-3424 or OBI-3423. It shows particular efficacy in treating acute lymphoblastic leukemia (ALL), including T-ALL and B-ALL.