4-(5-iodo-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)morpholine | 1527475-72-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯并嘧啶类
• 英文名称: 4-(5-iodo-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)morpholine
• 英文别名: 5-iodo-4-(morpholin-4-yl)-7-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine；2-[(5-iodo-4-morpholin-4-ylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)methoxy]ethyl-trimethylsilane
• CAS: 1527475-72-4
• 化学式: C₁₆H₂₅IN₄O₂Si
• 分子量: 460.39
• InChiKey: DEDJDGOXYKQVAP-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.18
• 重原子数：
  24.0
• 可旋转键数：
  6.0
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.62
• 拓扑面积：
  52.41
• 氢给体数：
  0.0
• 氢受体数：
  6.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-(5-iodo-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)morpholine 在 (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(II) dichloride 、 potassium carbonate 、 三氟乙酸 作用下， 以 乙醇 、 水 为溶剂， 反应 20.0h， 生成 C₁₈H₁₇N₅O₂
  参考文献：
  名称：

  使用 18F 标记的正电子发射断层扫描配体在体内对富含亮氨酸的重复激酶 2 进行成像

  摘要：

  富含亮氨酸的重复激酶 2 （LRRK2） 已被证明与帕金森病 （PD） 的发病机制密切相关，LRRK2 的药理学阻断代表了治疗 PD 和其他相关神经退行性疾病的新机会。LRRK2 特异性正电子发射断层扫描 （PET） 配体的开发将使体内靶点占有率研究成为可能，极大地促进了 LRRK2 药物的发现和临床转化，并为研究神经退行性疾病的生理病理变化提供了分子成像工具。在这项工作中，我们通过 PET 特异性构效关系优化，然后进行了综合药理学和 ADME/neuroPK 表征，介绍了化合物 8 （PF-06455943） 作为有前途的 PET 放射性配体的设计和开发。遵循有效的 18F 标记方法，我们已经证实 [18F]8 在非人灵长类动物 （NHP） 中的高脑渗透性，并通过死后 NHP 脑组织中的放射自显影验证了其体外特异性结合，并通过 PET 成像研究在体内验证了其特异性结合。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.2c00551
• 作为产物：
  描述：

  4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 在 sodium hydride 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 mineral oil 、 正丁醇 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 4-(5-iodo-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)morpholine
  参考文献：
  名称：

  Hippo 通路激酶 STK3/MST2 和 STK4/MST1 的抑制剂可用于治疗急性髓性白血病

  摘要：

  丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 3 和 4（分别为 STK3 和 STK4）是 Hippo 信号通路的关键组成部分，它调节细胞增殖和死亡，并为急性髓性白血病 (AML) 提供潜在的治疗靶点。在此，我们报告了一系列作为 STK3 和 STK4 抑制剂的吡咯并嘧啶衍生物的基于结构的设计。在初步筛选中，这些化合物对 STK3 和 STK4 均表现出低纳摩尔效力。化合物6与 STK4 的结晶揭示了 ATP 结合口袋中的两点铰链结合。进一步的表征和分析表明，化合物20(SBP-3264) 特异性抑制培养的哺乳动物细胞中的 Hippo 信号通路，并在小鼠中具有良好的药代动力学和药效学特性。我们表明 STK3 和 STK4 的基因敲低和药理学抑制抑制了体外 AML 细胞的增殖。因此，SBP-3264 是一种有价值的化学探针，可用于了解 STK3 和 STK4 在 AML 中的作用，并且是作为潜在疗法进一步发展的有希望的候选者。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.1c00804

文献信息

• [EN] NOVEL 4-(SUBSTITUTED-AMINO)-7H-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AS LRRK2 INHIBITORS<br/>[FR] NOUVELLES 7H-PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDINES SUBSTITUÉES PAR UN GROUPE AMINO EN POSITION 4, UTILISÉES COMME INHIBITEURS DE LRRK2
  申请人：PFIZER

  公开号：WO2014001973A1

  公开（公告）日：2014-01-03

  The present invention provides novel 4,5-disubstituted-7H-pyrrolo[2,3- c/]pyrimidine derivatives of Formula I, and the pharmaceutically acceptable salts thereof wherein R1, R2, R3, R4 and R5 are as defined in the specification. The invention is also directed to pharmaceutical compositions comprising the compounds of formula I and to use of the compounds in the treatment of diseases associated with LRRK2, such as neurodegenerative diseases including Parkinson's disease or Alzheimer's disease, cancer, Crohn's disease or leprosy.

  本发明提供了新型的Formula I的4,5-二取代-7H-吡咯并[2,3-c/]嘧啶衍生物，以及其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4和R5如规范中所定义。该发明还涉及包括Formula I化合物的药物组合物，以及利用这些化合物治疗与LRRK2相关的疾病，如神经退行性疾病，包括帕金森病或阿尔茨海默病，癌症，克罗恩病或麻风病。
• 氟代吡咯并嘧啶类化合物及其制备方法和应 用
  申请人：厦门大学

  公开号：CN111138439B

  公开（公告）日：2021-06-25

  本发明涉及一种氟代吡咯并嘧啶类化合物及其制备方法和应用，所述氟代吡咯并嘧啶类化合物具有式I所示结构。本发明以吡咯并嘧啶类化合物为18F标记前体，通过亲核取代反应来制备LRRK2的正电子示踪剂，可以准确地反映LRRK2野生型转基因型小鼠和G2019S突变型转基因小鼠体内LRRK2表达水平的差异，并且没有明显骨摄取，说明该化合物具有较高的特异性和灵敏度，同时在体内稳定，不易脱氟，能通过代谢器官快速清除。本发明提供的氟代吡咯并嘧啶类化合物可以用于LRRK2的PET显像，对于神经退行性疾病的研究具有重要意义。
• Discovery and Preclinical Profiling of 3-[4-(Morpholin-4-yl)-7<i>H</i>-pyrrolo[2,3-<i>d</i>]pyrimidin-5-yl]benzonitrile (PF-06447475), a Highly Potent, Selective, Brain Penetrant, and in Vivo Active LRRK2 Kinase Inhibitor
  作者：Jaclyn L. Henderson、Bethany L. Kormos、Matthew M. Hayward、Karen J. Coffman、Jayasankar Jasti、Ravi G. Kurumbail、Travis T. Wager、Patrick R. Verhoest、G. Stephen Noell、Yi Chen、Elie Needle、Zdenek Berger、Stefanus J. Steyn、Christopher Houle、Warren D. Hirst、Paul Galatsis

  DOI：10.1021/jm5014055

  日期：2015.1.8

  As such, LRRK2 kinase inhibitors are potentially useful in the treatment of PD. We herein disclose the discovery and optimization of a novel series of potent LRRK2 inhibitors, focusing on improving kinome selectivity using a surrogate crystallography approach. This resulted in the identification of 14 (PF-06447475), a highly potent, brain penetrant and selective LRRK2 inhibitor which has been further

  富含亮氨酸的重复激酶2（LRRK2）已通过全基因组关联研究（GWAS）与帕金森氏病（PD）遗传相关。最常见的LRRK2突变G2019S在总人群中相对较少，导致激酶活性增加。这样，LRRK2激酶抑制剂可潜在地用于治疗PD。我们在此公开了一系列新颖的有效LRRK2抑制剂的发现和优化，其重点在于使用替代晶体学方法改善kinome的选择性。这导致鉴定出14（PF-06447475），这是一种高效的，脑渗透性和选择性LRRK2抑制剂，已在体内安全性和药效学研究中进行了进一步概述。
• Novel 4-(Substituted Amino)-7H-Pyrrolo[2,3-d] Pyrimidines As LRRK2 Inhibitors
  申请人：Pfizer Inc.

  公开号：US20140005183A1

  公开（公告）日：2014-01-02

  The present invention provides novel 4,5-disubstituted-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives of Formula I, and the pharmaceutically acceptable salts thereof wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined in the specification. The invention is also directed to pharmaceutical compositions comprising the compounds of formula I and to use of the compounds in the treatment of diseases associated with LRRK2, such as neurodegenerative diseases including Parkinson's disease or Alzheimer's disease, cancer, Crohn's disease or leprosy.

  本发明提供了一种新型的4,5-二取代-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物I式，以及其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4和R5如规范所定义。本发明还涉及含有I式化合物的制药组合物，以及用于治疗与LRRK2相关的疾病，如神经退行性疾病，包括帕金森病或阿尔茨海默病，癌症，克隆病或麻风病的化合物的用途。
• 4-(substituted amino)-7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidines as LRRK2 inhibitors
  申请人：Pfizer Inc.

  公开号：US09156845B2

  公开（公告）日：2015-10-13

  The present invention provides novel 4,5-disubstituted-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives of Formula I, and the pharmaceutically acceptable salts thereof wherein R1, R2, R3, R4 and R5 are as defined in the specification. The invention is also directed to pharmaceutical compositions comprising the compounds of formula I and to use of the compounds in the treatment of diseases associated with LRRK2, such as neurodegenerative diseases including Parkinson's disease or Alzheimer's disease, cancer, Crohn's disease or leprosy.

  本发明提供了新型的4,5-二取代-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物I的药物可接受盐，其中R1、R2、R3、R4和R5在规范中定义。本发明还涉及包括式I化合物的制药组合物，并将该化合物用于治疗与LRRK2相关的疾病，如神经退行性疾病，包括帕金森病或阿尔茨海默病，癌症，克隆病或麻风病。