4-(morpholin-4-yl)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-7-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine | 1527475-73-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯并嘧啶类
• 英文名称: 4-(morpholin-4-yl)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-7-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine
• 英文别名: 4-(Morpholin-4-yl)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-7-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine；trimethyl-[2-[[4-morpholin-4-yl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]methoxy]ethyl]silane
• CAS: 1527475-73-5
• 化学式: C₂₂H₃₇BN₄O₄Si
• 分子量: 460.457
• InChiKey: RXOZSBOFDQYFRX-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.88
• 重原子数：
  32.0
• 可旋转键数：
  7.0
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.73
• 拓扑面积：
  70.87
• 氢给体数：
  0.0
• 氢受体数：
  8.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-(morpholin-4-yl)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-7-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine 在 四(三苯基膦)钯 、 碳酸氢钠 、 三氟乙酸 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 水 为溶剂， 生成 4-(4-morpholino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)picolinonitrile
  参考文献：
  名称：

  高活性，选择性强的脑渗透剂3- [4-（吗啉-4-基）-7 H-吡咯并[2,3 - d ]嘧啶-5-基]苄腈（PF-06447475）的发现和临床前分析和体内活性LRRK2激酶抑制剂

  摘要：

  富含亮氨酸的重复激酶2（LRRK2）已通过全基因组关联研究（GWAS）与帕金森氏病（PD）遗传相关。最常见的LRRK2突变G2019S在总人群中相对较少，导致激酶活性增加。这样，LRRK2激酶抑制剂可潜在地用于治疗PD。我们在此公开了一系列新颖的有效LRRK2抑制剂的发现和优化，其重点在于使用替代晶体学方法改善kinome的选择性。这导致鉴定出14（PF-06447475），这是一种高效的，脑渗透性和选择性LRRK2抑制剂，已在体内安全性和药效学研究中进行了进一步概述。

  DOI：

  10.1021/jm5014055
• 作为产物：
  描述：

  4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 在 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 sodium hydride 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 正丁醇 为溶剂， 反应 39.0h， 生成 4-(morpholin-4-yl)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-7-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine
  参考文献：
  名称：

  使用 18F 标记的正电子发射断层扫描配体在体内对富含亮氨酸的重复激酶 2 进行成像

  摘要：

  富含亮氨酸的重复激酶 2 （LRRK2） 已被证明与帕金森病 （PD） 的发病机制密切相关，LRRK2 的药理学阻断代表了治疗 PD 和其他相关神经退行性疾病的新机会。LRRK2 特异性正电子发射断层扫描 （PET） 配体的开发将使体内靶点占有率研究成为可能，极大地促进了 LRRK2 药物的发现和临床转化，并为研究神经退行性疾病的生理病理变化提供了分子成像工具。在这项工作中，我们通过 PET 特异性构效关系优化，然后进行了综合药理学和 ADME/neuroPK 表征，介绍了化合物 8 （PF-06455943） 作为有前途的 PET 放射性配体的设计和开发。遵循有效的 18F 标记方法，我们已经证实 [18F]8 在非人灵长类动物 （NHP） 中的高脑渗透性，并通过死后 NHP 脑组织中的放射自显影验证了其体外特异性结合，并通过 PET 成像研究在体内验证了其特异性结合。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.2c00551

文献信息

• [EN] NOVEL 4-(SUBSTITUTED-AMINO)-7H-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AS LRRK2 INHIBITORS<br/>[FR] NOUVELLES 7H-PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDINES SUBSTITUÉES PAR UN GROUPE AMINO EN POSITION 4, UTILISÉES COMME INHIBITEURS DE LRRK2
  申请人：PFIZER

  公开号：WO2014001973A1

  公开（公告）日：2014-01-03

  The present invention provides novel 4,5-disubstituted-7H-pyrrolo[2,3- c/]pyrimidine derivatives of Formula I, and the pharmaceutically acceptable salts thereof wherein R1, R2, R3, R4 and R5 are as defined in the specification. The invention is also directed to pharmaceutical compositions comprising the compounds of formula I and to use of the compounds in the treatment of diseases associated with LRRK2, such as neurodegenerative diseases including Parkinson's disease or Alzheimer's disease, cancer, Crohn's disease or leprosy.

  本发明提供了新型的Formula I的4,5-二取代-7H-吡咯并[2,3-c/]嘧啶衍生物，以及其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4和R5如规范中所定义。该发明还涉及包括Formula I化合物的药物组合物，以及利用这些化合物治疗与LRRK2相关的疾病，如神经退行性疾病，包括帕金森病或阿尔茨海默病，癌症，克罗恩病或麻风病。
• Novel 4-(Substituted Amino)-7H-Pyrrolo[2,3-d] Pyrimidines As LRRK2 Inhibitors
  申请人：Pfizer Inc.

  公开号：US20140005183A1

  公开（公告）日：2014-01-02

  The present invention provides novel 4,5-disubstituted-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives of Formula I, and the pharmaceutically acceptable salts thereof wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined in the specification. The invention is also directed to pharmaceutical compositions comprising the compounds of formula I and to use of the compounds in the treatment of diseases associated with LRRK2, such as neurodegenerative diseases including Parkinson's disease or Alzheimer's disease, cancer, Crohn's disease or leprosy.

  本发明提供了一种新型的4,5-二取代-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物I式，以及其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4和R5如规范所定义。本发明还涉及含有I式化合物的制药组合物，以及用于治疗与LRRK2相关的疾病，如神经退行性疾病，包括帕金森病或阿尔茨海默病，癌症，克隆病或麻风病的化合物的用途。
• 4-(substituted amino)-7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidines as LRRK2 inhibitors
  申请人：Pfizer Inc.

  公开号：US09156845B2

  公开（公告）日：2015-10-13

  The present invention provides novel 4,5-disubstituted-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives of Formula I, and the pharmaceutically acceptable salts thereof wherein R1, R2, R3, R4 and R5 are as defined in the specification. The invention is also directed to pharmaceutical compositions comprising the compounds of formula I and to use of the compounds in the treatment of diseases associated with LRRK2, such as neurodegenerative diseases including Parkinson's disease or Alzheimer's disease, cancer, Crohn's disease or leprosy.

  本发明提供了新型的4,5-二取代-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物I的药物可接受盐，其中R1、R2、R3、R4和R5在规范中定义。本发明还涉及包括式I化合物的制药组合物，并将该化合物用于治疗与LRRK2相关的疾病，如神经退行性疾病，包括帕金森病或阿尔茨海默病，癌症，克隆病或麻风病。
• Novel 4-(Substituted Amino)-7H-Pyrrolo[2,3-d]Pyrimidines As LRRK2 Inhibitors
  申请人：Pfizer Inc.

  公开号：US20150366874A1

  公开（公告）日：2015-12-24

  The present invention provides novel 4,5-disubstituted-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives of Formula I, and the pharmaceutically acceptable salts thereof wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined in the specification. The invention is also directed to pharmaceutical compositions comprising the compounds of formula I and to use of the compounds in the treatment of diseases associated with LRRK2, such as neurodegenerative diseases including Parkinson's disease or Alzheimer's disease, cancer, Crohn's disease or leprosy.

  本发明提供了新型的4,5-二取代-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物I式及其药物可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4和R5如规范中所定义。本发明还涉及包括I式化合物的制药组合物以及在治疗与LRRK2相关的疾病，如神经退行性疾病（包括帕金森病或阿尔茨海默病）、癌症、克罗恩病或麻风病中使用该化合物的用途。
• Preclinical Evaluation of Novel Positron Emission Tomography (PET) Probes for Imaging Leucine-Rich Repeat Kinase 2 (LRRK2)
  作者：Zhen Chen、Jiahui Chen、Wakana Mori、Yongjia Yi、Jian Rong、Yinlong Li、Erick R. Calderon Leon、Tuo Shao、Zhendong Song、Tomoteru Yamasaki、Hideki Ishii、Yiding Zhang、Tomomi Kokufuta、Kuan Hu、Lin Xie、Lee Josephson、Richard Van、Yihan Shao、Stewart Factor、Ming-Rong Zhang、Steven H. Liang

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.3c01687

  日期：2024.2.22

  been involved in the pathogenesis of PD. Developing a potent LRRK2 positron emission tomography (PET) tracer would allow for in vivo visualization of LRRK2 distribution and expression in PD patients. In this work, we present the facile synthesis of two potent and selective LRRK2 radioligands [11C]3 ([11C]PF-06447475) and [18F]4 ([18F]PF-06455943). Both radioligands exhibited favorable brain uptake and

  帕金森病 （PD） 是最容易使人衰弱的神经退行性疾病之一，影响着全球数百万人，富含亮氨酸的重复激酶 2 （LRRK2） 突变参与了 PD 的发病机制。开发有效的 LRRK2 正电子发射断层扫描 （PET） 示踪剂将允许 PD 患者 LRRK2 分布和表达的体内可视化。在这项工作中，我们介绍了两种有效且选择性的 LRRK2 放射性配体 [11C]3 （[11C]PF-06447475） 和 [18F]4 （[18F]PF-06455943） 的简单合成。两种放射性配体在啮齿动物放射自显影和 PET 成像研究中均表现出良好的脑摄取和特异性结合。更重要的是，[18F]4 在转基因 LRRK2-G2019S 突变体和脂多糖 （LPS） 注射小鼠模型中显示出显着更高的脑摄取。这项工作可作为未来设计强效 LRRK2 PET 示踪剂的路线图。