rac-2-(1-amino-ethyl)-3-(4-ethoxy-phenyl)-3H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-one | 947536-13-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶并嘧啶类
• 英文名称: rac-2-(1-amino-ethyl)-3-(4-ethoxy-phenyl)-3H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-one
• 英文别名: 2-(1-aminoethyl)-3-(4-ethoxyphenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one；2-(1-Aminoethyl)-3-(4-ethoxyphenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-one
• CAS: 947536-13-2
• 化学式: C₁₇H₁₈N₄O₂
• 分子量: 310.356
• InChiKey: YTHXOUTVRWHZOF-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.5
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.24
• 拓扑面积：
  80.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  rac-2-(1-amino-ethyl)-3-(4-ethoxy-phenyl)-3H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-one 在 HATU 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 1,2-二氯乙烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 31.17h， 生成 N-{1-[3-(4-ethoxyphenyl)-4-oxo-3,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]ethyl}-2-[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-N-(piperidin-4-ylmethyl)acetamide
  参考文献：
  名称：

  靶向趋化因子受体CXCR3的变构结合口袋的第一个放射性配体的合成和应用

  摘要：

  识别趋化因子受体的变构调节剂的策略主要依赖于各种基于细胞的功能测定。放射配体结合测定通常不适用于变构结合位点。我们合成，纯化并应用了人类趋化因子受体CXCR3（RAMX3，[ 3 H] N- {1- [3-（4-乙氧基苯基）-4-氧代-3,4-二氢吡啶基）的第一个tri标记的变构调节剂[2,3 - d ]嘧啶-2-基]乙基} -2- [4-氟-3-（三氟甲基）苯基] -N -[（1-甲基哌啶-4-基）甲基]乙酰胺）。RAMX3化学衍生自8-氮杂喹唑啉酮型变构调节剂，并以1.08 n M的K d值与CXCR3受体结合。（比活：80.4 Ci mmol -1）。放射性配体置换分析表明RAMX3和趋化因子CXCL11之间具有强的负协同作用，为使用RAMX3研究其他潜在的变构调节剂提供了基础。此外，还使用其他许多完整的和截短的8-氮杂喹唑啉类似物的合成和表征来验证RAMX3的结合特性。我们证明RA

  DOI：

  10.1002/cmdc.201200184
• 作为产物：
  描述：

  (R)-{1-[3-(4-ethoxy-phenylcarbamoyl)-pyridin-2-ylcarbamoyl]-ethyl}-carbamic acid tert-butyl ester 在 N-甲基吗啉 、 三氟乙酸 、 氯甲酸异丁酯 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 rac-2-(1-amino-ethyl)-3-(4-ethoxy-phenyl)-3H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-one
  参考文献：
  名称：

  3H-quinazolin-4-ones 和 3H-pyrido [2,3-d] pyrimidine-4-ones 作为 CXCR3 受体拮抗剂的合成和构效关系

  摘要：

  CXC 趋化因子受体 - 3 (CXCR3) 是一种 G - 蛋白偶联受体 (GPCR)，主要在激活的 T 淋巴细胞上表达，可促进 Th1 反应。之前，我们描述了含有 VUF 5834（癸酸{1-[3-（4-氰基-苯基）-4-氧代-3,4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基的3H-喹唑啉-4-one） } - (2-二甲氨基-乙基)-酰胺)作为具有亚微摩尔亲和力的小分子CXCR3拮抗剂，并作为开发CXCR3拮抗剂的先导结构。最近，相关的 3H-pyrido [2,3-d] pyrimidin-4-one 化合物 AMG 487 和 NBI-74330 已被报道为纳摩尔 CXCR3 拮抗剂，这些配体目前正在临床研究中。本研究的目的是将先前发表的含有 CXCR3 配体的 3H-喹唑啉-4-一类的构效关系 (SAR) 与这些新的临床候选药物联系起来。从先导结构 VUF 5834 的修饰中，发现了（4-氟-3-（三氟甲基）苯基）乙酰基和

  DOI：

  10.1002/ardp.200700037

文献信息

• Ligand-Biased and Probe-Dependent Modulation of Chemokine Receptor CXCR3 Signaling by Negative Allosteric Modulators
  作者：Viachaslau Bernat、Regine Brox、Markus R. Heinrich、Yves P. Auberson、Nuska Tschammer

  DOI：10.1002/cmdc.201402507

  日期：2015.3

  recognized as an essential feature of synthetic ligands that target G protein‐coupled receptors (GPCRs). The CXC chemokine receptor 3 (CXCR3) is an outstanding platform to study various aspects of biased signaling, because nature itself uses functional selectivity to manipulate receptor signaling. At the same time, CXCR3 is an attractive therapeutic target in the treatment of autoimmune diseases and cancer

  在过去的十年中，功能选择性（或配体偏倚）已从一种特殊现象演变为公认的靶向G蛋白偶联受体（GPCR）的合成配体的基本特征。CXC趋化因子受体3（CXCR3）是研究偏向信号传导各个方面的出色平台，因为自然界本身利用功能选择性来操纵受体信号传导。同时，CXCR3在自身免疫性疾病和癌症的治疗中是有吸引力的治疗靶标。在这里，我们报告发现8-氮杂喹唑啉酮衍生物（N- 1- [3-（4-乙氧基苯基）-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3 - d ]嘧啶-2-基]乙基} -4-（4-氟丁氧基）-N -（（1-甲基哌啶-4-基）甲基]丁酰胺，1 b）可以抑制CXC趋化因子11（CXCL11）依赖性G蛋白的活化，而对β-arrestin的募集具有187倍的选择性。该化合物还表现出探针依赖性活性，即与CXCL10介导的G蛋白活化相比，它具有12倍的选择性抑制CXCL11。连同先前报道的来自本组的偏向负变构调节
• Molecular Mechanisms of Biased and Probe-Dependent Signaling at CXC-Motif Chemokine Receptor CXCR3 Induced by Negative Allosteric Modulators
  作者：Regine Brox、Lampros Milanos、Noureldin Saleh、Paul Baumeister、Armin Buschauer、Dagmar Hofmann、Markus R. Heinrich、Timothy Clark、Nuska Tschammer

  DOI：10.1124/mol.117.110296

  日期：2018.4

  ronic acid), that exhibited probe-dependent inhibition of CXC-motif chemokine receptor CXCR3 signaling. With the intention to elucidate the structural mechanisms underlying their selectivity and probe dependence, we used site-directed mutagenesis combined with homology modeling and docking to identify amino acids of CXCR3 that contribute to modulator binding, signaling, and transmission of cooperativity

  我们最近对具有改进性能的变构调节剂的探索导致鉴定了两个有偏向的负变构调节剂BD103（N-1-[3-（4-乙氧基苯基）-4-oxo-3,4-二氢吡啶并[2,3- d]嘧啶-二乙烯基]乙基} -4-（4-氟丁氧基）-N-[（1-甲基哌啶-4-基）甲基}]丁酰胺）和BD064（5-[（N- 1- [3-（ 4-乙氧基苯基）-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]乙基-2- [4-氟-3-（三氟甲基）苯基]乙酰胺基）甲基] -2-氟苯基}硼酸），表现出对CXC-基序趋化因子受体CXCR3信号的探针依赖性抑制。为了阐明其选择性和探针依赖性的结构机理，我们使用了定点诱变与同源性建模和对接相结合，以鉴定有助于调节剂结合，信号转导的CXCR3氨基酸，和合作的传递。使用变构放射性配体RAMX3（[3H] N- 1- [3-（4-乙氧基苯基）-4-氧代-3,4-二氢吡啶基[2,3-d]嘧啶-2-基]乙基}-
• Boronic Acids as Probes for Investigation of Allosteric Modulation of the Chemokine Receptor CXCR3
  作者：Viachaslau Bernat、Tizita Haimanot Admas、Regine Brox、Frank W. Heinemann、Nuska Tschammer

  DOI：10.1021/cb500678c

  日期：2014.11.21

  CXCR3, we conducted a site-directed mutagenesis study. With the use of allosteric radioligand RAMX3 we were able to establish the existence of a second allosteric binding pocket in CXCR3, which enables different binding modes of structurally closely related allosteric modulators of CXCR3. We have also identified residues Trp1092.60 and Lys3007.35 inside the transmembrane bundle of the receptor as crucial

  趋化因子受体CXCR3是一种G蛋白偶联受体，通过激动剂结合改变其构象，从而将细胞外信号传递到细胞中。为了促进对CXCR3的变构调节的机械理解，我们将计算模型与包含硼酸部分，定点诱变和详细功能表征的新型化学工具的合成相结合。硼酸衍生物的设计基于同源性建模和对接的预测。硼酸部分的选择取决于其以可逆共价方式与蛋白质相互作用的独特能力，从而影响靶标生物分子的构象动力学。在文库的合成过程中，我们开发了一种纯化药物样硼酸的新颖方法。为了验证预测的结合模式并鉴定负责通过CXCR3进行信号转导的氨基酸残基，我们进行了定点诱变研究。通过使用变构放射性配体RAMX3，我们能够确定CXCR3中第二个变构结合口袋的存在，这使CXCR3的结构紧密相关的变构调节剂具有不同的结合模式。我们还确定了残留物Trp109受体的跨膜束内部的2.60和Lys300 7.35对于调节G蛋白活化至关重要。此外，我们报道了硼酸14作为
• US7939538B2
  申请人：——

  公开号：US7939538B2

  公开（公告）日：2011-05-10