methyl-6α-naltrexol | 1067643-44-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 菲及其衍生物
• 英文名称: methyl-6α-naltrexol
• 英文别名: (4R,4aS,7S,7aR,12bS)-3-(cyclopropylmethyl)-3-methyl-1,2,4,5,6,7,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinolin-3-ium-4a,7,9-triol
• CAS: 1067643-44-0
• 化学式: C₂₁H₂₈NO₄
• 分子量: 358.458
• InChiKey: ZDECYIARZVKYGM-XDNZDFORSA-O

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.4
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.71
• 拓扑面积：
  69.9
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  溴甲纳曲酮 在 sodium tetrahydroborate 作用下， 以 乙醇 、 水 为溶剂， 生成 methyl-6α-naltrexol 、 methyl-6β-naltrexol
  参考文献：
  名称：

  静脉内甲基纳曲酮在小鼠，大鼠，狗和人类中的代谢。

  摘要：

  甲基纳曲酮（MNTX）是一种选择性的阿片类阿片受体拮抗剂，在胃肠道组织中起外周作用受体拮抗剂的作用。该报告描述了静脉给药后[[3）H] MNTX或[[14] C] MNTX溴化物在小鼠，大鼠，狗和人中的代谢命运。血浆和尿MNTX代谢物的分离和鉴定是通过高效液相色谱-放射性检测和液相色谱/质谱法完成的。通过化学合成和NMR光谱分析证实了人体中最丰富的代谢物的结构。对血浆和尿液中放射性的分析表明，MNTX在人类中经历了两个主要的代谢途径：酚基团硫酸化为MNTX-3-硫酸盐（M2）和羰基团还原为两种差向异构醇，甲基-6α-纳曲醇（M4）和甲基6β-纳曲醇（M5）。给予MNTX后在人血浆中均未检测到纳曲酮或其代谢物6β-纳曲醇，这证实了较早的观察结果，即N-去甲基化不是MNTX在人体内的代谢途径。人类的尿液代谢物谱与血浆谱一致。在小鼠中，循环和尿液代谢产物包括M5，MNTX-3-葡萄糖醛酸（M9）

  DOI：

  10.1124/dmd.109.031179

文献信息

• In Vitro Metabolism and Identification of Human Enzymes Involved in the Metabolism of Methylnaltrexone
  作者：Zeen Tong、Appavu Chandrasekaran、Hongshan Li、Yakov Rotshteyn、John C. L. Erve、William DeMaio、Rasmy Talaat、Theresa Hultin、JoAnn Scatina

  DOI：10.1124/dmd.110.032169

  日期：2010.5

  Methylnaltrexone (MNTX) is a peripherally acting μ-opioid receptor antagonist and is currently indicated for the treatment of opioid-induced constipation in patients with advanced illness who are receiving palliative care, when response to laxative therapy has not been sufficient. Sulfation to MNTX-3-sulfate (M2) and carbonyl reduction to methyl-6α-naltrexol (M4) and methyl-6β-naltrexol (M5) are the primary metabolic pathways for MNTX in humans. The objectives of this study were to investigate MNTX in vitro metabolism in human and nonclinical species and to identify the human enzymes involved in MNTX metabolism. Of the five commercially available sulfotransferases investigated, only SULT2A1 and SULT1E1 catalyzed M2 formation. Formation of M4 and M5 was catalyzed by NADPH-dependent hepatic cytosolic enzymes, which were identified using selective chemical inhibitors (10 and 100 μM) for aldo-keto reductase (AKR) isoforms, short-chain dehydrogenase/reductase including carbonyl reductase, alcohol dehydrogenase, and quinone oxidoreductase. The results were then compared with the effects of the same inhibitors on 6β-naltrexol formation from naltrexone, a structural analog of MNTX, which is catalyzed mainly by AKR1C4. The AKR1C inhibitor phenolphthalein inhibited MNTX and naltrexone reduction up to 98%. 5β-Cholanic acid 3α,7α-diol, the AKR1C2 inhibitor, and medroxyprogesterone acetate, an inhibitor of AKR1C1, AKR1C2, and AKR1C4, inhibited MNTX reduction up to 67%. Other inhibitors were less potent. In conclusion, the carbonyl reduction of MNTX to M4 and M5 in hepatic cytosol was consistent with previous in vivo observations. AKR1C4 appeared to play a major role in the carbonyl reduction of MNTX, although multiple enzymes in the AKR1C subfamily may be involved. Human SULT2A1 and SULT1E1 were involved in MNTX sulfation.

  甲基纳曲酮 (MNTX) 是一种外周作用的 μ-阿片受体拮抗剂，目前适用于治疗正在接受姑息治疗的晚期疾病患者的阿片类药物引起的便秘，而这些患者对泻药治疗的反应不充分。硫酸化为 MNTX-3-硫酸盐 (M2) 和羰基还原为甲基-6α-纳曲醇 (M4) 和甲基-6β-纳曲醇 (M5) 是人类中 MNTX 的主要代谢途径。本研究的目的是研究人类和非临床物种的 MNTX 体外代谢，并鉴定参与 MNTX 代谢的人类酶。在研究的五种市售磺基转移酶中，只有 SULT2A1 和 SULT1E1 催化 M2 形成。 M4 和 M5 的形成由 NADPH 依赖性肝胞质酶催化，这些酶使用醛酮还原酶 (AKR) 亚型、短链脱氢酶/还原酶（包括羰基还原酶、乙醇脱氢酶）的选择性化学抑制剂（10 和 100 μM）进行鉴定和醌氧化还原酶。然后将结果与相同抑制剂对纳曲酮（MNTX 的结构类似物，主要由 AKR1C4 催化）形成 6β-纳曲醇的影响进行比较。 AKR1C 抑制剂酚酞可抑制 MNTX 和纳曲酮减少高达 98%。 5β-胆烷酸 3α,7α-二醇（AKR1C2 抑制剂）和醋酸甲羟孕酮（AKR1C1、AKR1C2 和 AKR1C4 抑制剂）可抑制 MNTX 减少高达 67%。其他抑制剂的效力较差。总之，肝细胞质中 MNTX 羰基还原为 M4 和 M5 与之前的体内观察结果一致。尽管 AKR1C 亚家族中的多种酶可能参与其中，但 AKR1C4 似乎在 MNTX 的羰基还原中发挥了主要作用。人 SULT2A1 和 SULT1E1 参与 MNTX 硫酸化。
• PERIPHERAL OPIOID RECEPTOR ANTAGONISTS AND USES THEREOF
  申请人：Progenics Pharmaceuticals, Inc.

  公开号：EP2137191B1

  公开（公告）日：2016-03-02
• US8546418B2
  申请人：——

  公开号：US8546418B2

  公开（公告）日：2013-10-01
• US8853232B2
  申请人：——

  公开号：US8853232B2

  公开（公告）日：2014-10-07
• [EN] PERIPHERAL OPIOID RECEPTOR ANTAGONISTS AND USES THEREOF<br/>[FR] ANTAGONISTES DE RÉCEPTEURS OPIOÏDES PÉRIPHÉRIQUES, ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：PROGENICS PHARM INC

  公开号：WO2008121348A2

  公开（公告）日：2008-10-09

  (EN) The present invention provides a compound of formula I: wherein R1, R2, R2' and X' are as defined and described herein, methods of manufacture thereof and compositions thereof, useful for example as peripheral mu opioid receptor antagonists in treatment of side effects of opioid administration.(FR) La présente invention concerne un composé de la formule I, dans laquelle R1, R2, R2 et X' sont tels que définis et décrits ici, et des compositions de celui-ci, utiles en tant qu'antagonistes de récepteurs opioïdes périphériques de type mu.