(S)-2-((((9H-fluoren-9-yl)methoxy)carbonyl)amino)-3,3-dimethylpentanoic acid | 1227750-73-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (S)-2-((((9H-fluoren-9-yl)methoxy)carbonyl)amino)-3,3-dimethylpentanoic acid
• 英文别名: Fmoc-L-b-methylisoleucine；(2S)-2-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3,3-dimethylpentanoic acid
• CAS: 1227750-73-3
• 化学式: C₂₂H₂₅NO₄
• 分子量: 367.445
• InChiKey: KTFMEQGAIAYJMN-LJQANCHMSA-N

物化性质

• 沸点：
  562.7±33.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.189±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.8
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.36
• 拓扑面积：
  75.6
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S)-2-((((9H-fluoren-9-yl)methoxy)carbonyl)amino)-3,3-dimethylpentanoic acid 在 吡啶 、 二乙胺基三氟化硫 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 44.0h， 生成 ethyl (2S,4R)-4-[({2-[(1R,3R)-1-acetoxy-3-{[(2S)-3,3-dimethyl-2-({[(2R)-1-methylpiperidin-2-yl]carbonyl}amino)pentanoyl](methyl)amino}-4-methylpentyl]-1,3-thiazol-4-yl}carbonyl)amino]-2-methyl-5-phenylpentanoate
  参考文献：
  名称：

  改进的微管溶素的全合成以及对癌细胞具有高效细胞毒性的新型微管溶素的设计、合成和生物学评价，作为抗体-药物偶联物的潜在有效载荷

  摘要：

  V (Tb45) 和 U (Tb46) 和 pretubulysin D (PTb-D43) 等天然微管溶素的改进、简化的全合成，以及它们在合成设计的微管溶素类似物（Tb44、PTb-D42、PTb-D47-PTb）中的应用-D49 和 Tb50-Tb120)，进行了描述。合成化合物对某些癌细胞系的细胞毒性评估揭示了许多具有特殊效力的新型类似物[例如，Tb111：IC50 = 40 pM 对 MES SA（子宫肉瘤）细胞系；针对 HEK 293T（人胚胎肾癌）细胞系的 IC50 = 6 pM；和 IC50 = 1.54 nM，对 MES SA DX（具有明显多重耐药性的 MES SA）细胞系]。这些研究产生了一组有价值的构效关系，为进一步的分子设计、合成和生物学评价研究提供指导。

  DOI：

  10.1021/jacs.7b12692
• 作为产物：
  描述：

  9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯 、 (2S)-2-amino-3,3-dimethylpentanoic acid 在 碳酸氢钠 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 水 为溶剂， 生成 (S)-2-((((9H-fluoren-9-yl)methoxy)carbonyl)amino)-3,3-dimethylpentanoic acid
  参考文献：
  名称：

  Total synthesis of the large non-ribosomal peptide polytheonamide B

  摘要：

  聚糖酰胺 B 是目前已知的最大的非核糖体肽，具有非凡的细胞毒性（EC50 = 68 pg mlâ1, 小鼠白血病 P388 细胞）。它的 48 个氨基酸残基包括多种非蛋白原性 d 和 l 氨基酸，这些氨基酸的绝对立体化学结构依次交替。这些结构特征促使形成稳定的δ-strand 型结构，从而形成长度超过 30 Ã 的整体管状结构。在生物环境中，这种折叠结构被认为可以通过一个孔隙在脂质双分子层中运输阳离子，从而起到离子通道的作用。在此，我们首次报告了聚神酰胺 B 的化学结构。我们的合成依赖于四个关键阶段的结合：非蛋白源氨基酸的合成、聚草酰胺 B 四个片段的固相组装、银介导的片段连接以及最后的全局脱保护。现在可用的合成材料将有助于研究其构象特性、通道功能和细胞毒性之间的关系。聚神酰胺 B 是一种大型非核糖体多肽，具有极高的生物活性。本文描述的合成包括首次制备几种非蛋白源氨基酸和大型非天然肽的一般偶联策略。该合成是了解和利用该化合物及类似化合物生物活性的关键一步。

  DOI：

  10.1038/nchem.554

文献信息

• Solid-Phase Total Synthesis and Dual Mechanism of Action of the Channel-Forming 48-mer Peptide Polytheonamide B
  作者：Atsushi Hayata、Hiroaki Itoh、Masayuki Inoue

  DOI：10.1021/jacs.8b06755

  日期：2018.8.22

  unusual residues significantly heightened the synthetic challenges, impeding the solid-phase peptide synthesis (SPPS) of 1. In this study, we first addressed the synthesis problem by extensive optimization of various factors of the SPPS. Adaptation of a new protective group strategy allowed for elongation of a 37-mer peptide on resin, to which an N-terminal 11-mer fragment was condensed. Removal of the

  Polytheonamide B (1) 由于其极其复杂的结构、体外通道形成能力和极强的细胞毒性，是一种独特的肽天然产物。1 的 48 聚体序列包含交替的 d,l-氨基酸，并拥有一系列空间庞大的 β-四取代和氢键形成残基。据信，这些不寻常的结构特征驱动 1 折叠成 4.5 nm 长的管，在质膜上形成跨膜离子通道，并发挥细胞毒性。然而，尽管其潜在的生物学应用，这些不寻常的残基的多次取代显着增加了合成挑战，阻碍了 1 的固相肽合成 (SPPS)。在这项研究中，我们首先通过广泛优化各种因素来解决合成问题。 SPPS。新的保护组策略的适应允许树脂上的 37 聚体肽延长，N 端 11 聚体片段缩合到树脂上。去除 18 个保护基团和树脂以优异的总产率产生了 1 个（4.5%，从 17 个步骤开始 76 个步骤）。SPPS 协议在操作上很简单，并且被证明很容易适应荧光 48 聚体探针 2 的全合成。合成
• Total synthesis of the large non-ribosomal peptide polytheonamide B
  作者：Masayuki Inoue、Naoki Shinohara、Shintaro Tanabe、Tomoaki Takahashi、Ken Okura、Hiroaki Itoh、Yuki Mizoguchi、Maiko Iida、Nayoung Lee、Shigeru Matsuoka

  DOI：10.1038/nchem.554

  日期：2010.4

  Polytheonamide B is by far the largest non-ribosomal peptide known at present, and displays extraordinary cytotoxicity (EC50 = 68 pg ml−1, mouse leukaemia P388 cells). Its 48 amino-acid residues include a variety of non-proteinogenic d- and l-amino acids, and the absolute stereochemistry of these amino acids alternate in sequence. These structural features induce the formation of a stable β-strand-type structure, giving rise to an overall tubular structure over 30 Å in length. In a biological setting, this fold is believed to transport cations across the lipid bilayer through a pore, thereby acting as an ion channel. Here, we report the first chemical construction of polytheonamide B. Our synthesis relies on the combination of four key stages: syntheses of non-proteinogenic amino acids, a solid-phase assembly of four fragments of polytheonamide B, silver-mediated connection of the fragments and, finally, global deprotection. The synthetic material now available will allow studies of the relationships between its conformational properties, channel functions and cytotoxicity. Polytheonamide B is a large non-ribosomal peptide with very high bioactivity. The synthesis described here includes the first preparation of several non-proteinogenic amino acids and a general coupling strategy for large non-natural peptides. The synthesis is a key step necessary to understand and utilize the bioactivity of this and similar compounds.

  聚糖酰胺 B 是目前已知的最大的非核糖体肽，具有非凡的细胞毒性（EC50 = 68 pg mlâ1, 小鼠白血病 P388 细胞）。它的 48 个氨基酸残基包括多种非蛋白原性 d 和 l 氨基酸，这些氨基酸的绝对立体化学结构依次交替。这些结构特征促使形成稳定的δ-strand 型结构，从而形成长度超过 30 Ã 的整体管状结构。在生物环境中，这种折叠结构被认为可以通过一个孔隙在脂质双分子层中运输阳离子，从而起到离子通道的作用。在此，我们首次报告了聚神酰胺 B 的化学结构。我们的合成依赖于四个关键阶段的结合：非蛋白源氨基酸的合成、聚草酰胺 B 四个片段的固相组装、银介导的片段连接以及最后的全局脱保护。现在可用的合成材料将有助于研究其构象特性、通道功能和细胞毒性之间的关系。聚神酰胺 B 是一种大型非核糖体多肽，具有极高的生物活性。本文描述的合成包括首次制备几种非蛋白源氨基酸和大型非天然肽的一般偶联策略。该合成是了解和利用该化合物及类似化合物生物活性的关键一步。
• Functional Analysis of Synthetic Substructures of Polytheonamide B: A Transmembrane Channel-Forming Peptide
  作者：Shigeru Matsuoka、Naoki Shinohara、Tomoaki Takahashi、Maiko Iida、Masayuki Inoue

  DOI：10.1002/anie.201101533

  日期：2011.5.16

  Longer is better: Polytheonamide B, the largest nonribosomal linear peptide identified to date, is a transmembrane channel‐forming peptide. Nine of its substructures have now been chemically synthesized. The membrane‐disrupting and ion‐channel‐forming sequences as well as the cytotoxicity‐enhancing sequence have been identified.

  越长越好： Polytheonamide B是迄今为止鉴定出的最大的非核糖体线性肽，是一种跨膜通道形成肽。现在已经化学合成了其9个亚结构。已经确定了破坏膜和形成离子通道的序列以及增强细胞毒性的序列。
• 10.1021/acs.jmedchem.3c02203
  作者：Wu, Hao、Murray, Jeremy、Ishisoko, Noriko、Frommlet, Alexandra、Deshmukh, Gauri、DiPasquale, Antonio、Mulvihill, Melinda M.、Zhang, Donglu、Quinn, John G.、Blake, Robert A.、Fairbrother, Wayne J.、Fuhrmann, Jakob

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.3c02203

  日期：——

  cellular NanoBRET target engagement assays to enhance the existing VHL ligands. Through systematic modifications of the molecule, we identified the 1,2,3-triazole group as an optimal substitute of the left-hand side amide bond that yields 10-fold higher binding activity. Moreover, incorporating conformationally constrained alterations on the methylthiazole benzylamine moiety led to the development of highly

  von Hippel-Lindau (VHL) 蛋白在调节缺氧应激反应中发挥着关键作用，并已在靶向蛋白质降解领域，特别是在二价降解剂的背景下得到广泛研究和利用。在这项研究中，我们提出了一种全面的拟肽结构-活性关系（SAR）方法，结合细胞 NanoBRET 靶点结合测定，以增强现有的 VHL 配体。通过对该分子的系统修饰，我们确定 1,2,3-三唑基团是左侧酰胺键的最佳替代品，其结合活性高出 10 倍。此外，在甲基噻唑苯甲胺部分上纳入构象限制的改变导致开发出具有皮摩尔结合亲和力的高效VHL配体，并显着提高了口服生物利用度。我们预计，我们优化的 VHL 配体GNE7599将作为研究 VHL 途径和推进靶向蛋白质降解领域的有价值的工具化合物。
• SYNTHETIC APOLIPOPROTEINS, AND RELATED COMPOSITIONS METHODS AND SYSTEMS FOR NANOLIPOPROTEIN PARTICLES FORMATION
  申请人：LAWRENCE LIVERMORE NATIONAL SECURITY, LLC

  公开号：US20180186860A1

  公开（公告）日：2018-07-05

  Synthetic apolipoproteins based on native/naturally occurring homolog proteins can be prepared using solid-phase peptide synthesis approaches combined with native chemical ligation methods to create analogs of full length apolipoproteins. The chemical synthesis is expected to allow introduction of non-natural amino acids, e.g., α,α′-dialkyl amino acids, with a periodicity that encourages both helix formation and amphipathicity. Such apolipoprotein analogs are expected to encourage, in some embodiments, facile and more complete NLP formation, enabling consideration of full spectrum of nanoparticle-based biotechnology applications ranging from therapeutic sequestration and delivery to energy/biofuel production to biopolymer production.