2,2,2-trichloroethyl (9α,13α,14α)-3-methoxymorphinan-17-carboxylate | 245407-53-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 生物碱及其衍生物 - 吗啡烷
• 英文名称: 2,2,2-trichloroethyl (9α,13α,14α)-3-methoxymorphinan-17-carboxylate
• 英文别名: 1,3,4,9,10,10A-hexahydro-6-methoxy-2H-10,4A-(iminoethano)phenanthrene-11-carboxylic acid
• CAS: 245407-53-8
• 化学式: C₂₀H₂₄Cl₃NO₃
• 分子量: 432.774
• InChiKey: NQUKZBPJBPFXPO-AYBZRNKSSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.26
• 重原子数：
  27.0
• 可旋转键数：
  2.0
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.65
• 拓扑面积：
  38.77
• 氢给体数：
  0.0
• 氢受体数：
  3.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2,2,2-trichloroethyl (9α,13α,14α)-3-methoxymorphinan-17-carboxylate 在 sodium hydroxide 、 三溴化硼 、 potassium carbonate 、 溶剂黄146 、 N,N-二异丙基乙胺 、 锌 作用下， 以 甲醇 、 乙醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 生成 (R)-2-((4bS,8aS,9S)-3-((3-fluorobenzyl)oxy)-6,7,8,8a,9,10-hexahydro-5H-9,4b-(epiminoethano)phenanthren-11-yl)propanoic acid
  参考文献：
  名称：

  Synthesis and preliminary biological evaluation of new α-amino amide anticonvulsants incorporating a dextromethorphan moiety

  摘要：

  Dextromethorphan 1 is an effective neuroprotectant in animal models of epilepsy and ischemia but showed side-effects during clinical trials limiting its potential use in a clinical setting. Here we describe the enantioselective and enantiospecific syntheses and the initial in vitro and in vivo biological evaluation of new hybrid structures between 1 and a previously disclosed alpha-amino amide anticonvulsant (3). (C) 1999 Elsevier Science Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/s0960-894x(99)00271-1
• 作为产物：
  描述：

  dextromethorphan hydrobromide 在 sodium hydroxide 作用下， 以 氯仿 、 甲苯 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 2,2,2-trichloroethyl (9α,13α,14α)-3-methoxymorphinan-17-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  Potent Antiplasmodial Derivatives of Dextromethorphan Reveal the Ent-Morphinan Pharmacophore of Tazopsine-Type Alkaloids

  摘要：

  碱性物质tazopsine 1在2000年代后期作为一种新型抗疟疾活性化合物被引入，对恶性疟原虫肝阶段具有活性，并有潜力基于这种新型化学支架开发预防药物。然而，tazopsine 1的生物活性的结构决定因素，以及药效团的确切定义仍然难以捉摸，阻碍了进一步的发展。我们发现，虽然抗咳药物右美沙芬（DXM）3缺乏天然活性化合物的复杂立体特异性功能化模式，但在体外具有显著的抗疟疾活性，尽管在小鼠疟疾模型中的预防活性不佳，因此无法直接重新用于治疗疾病。对nor-DXM 15进行有针对性的N-烷基化产生了一个小型类似物库，这些类似物相对于DXM 3在恶性疟原虫无性阶段具有大幅改善的活性。在这些类似物中，N-2'-吡咯甲基- nor-DXM 16i对恶性疟原虫肝和血液阶段的抑制效力比tazopsine 1和DXM 3分别高出2至36倍，其IC50值分别为760 ± 130 nM和2.1 ± 0.4 μM，以及肝/血液阶段选择性为2.8。此外，化合物16i相对于DXM 3在恶性疟原虫I-II和V配子体阶段的活性增加了5至8倍，其IC50值分别为18.5 μM和13.2 μM。 因此，化合物16i可以被认为是一种有前景的新型抗疟疾活性化合物，在ent-吗啡类系列中具有潜在的全周期活性，为进一步的治疗开发铺平了道路（例如，对其在体内的预防活性进行研究）。

  DOI：

  10.3390/pharmaceutics14020372

文献信息

• [EN] COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF<br/>[FR] COMPOSITIONS ET PROCÉDÉS ASSOCIÉS
  申请人：EXCIVA UG HAFTUNGSBESCHRAENKT

  公开号：WO2018039642A1

  公开（公告）日：2018-03-01

  Compounds of formula I, (I) or enantiomers thereof, metabolites thereof, derivatives thereof, deuterated derivatives thereof, halogenated derivatives thereof, prodrugs thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, N- oxides thereof, or a combination thereof, processes and intermediates for preparation thereof, compositions thereof, and uses thereof, are provided. Pharmaceutical compositions comprising a compound of formula I and a compound of Formula II: (IIa) (IIb) or enantiomers thereof, metabolites thereof, derivatives thereof, deuterated derivatives thereof, prodrugs thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, N-oxides thereof, or a combination thereof. Compositions and methods for improving the efficacy of DEX, or providing beneficial pharmacokinetic effects to DEX, comprising co-administering a compound of formula I or SARPO, and a compound of Formula II or DEX to a subject in need thereof, and dosage forms, drug delivery systems, methods of treatment thereof.

  提供具有公式I的化合物(I)或其对应异构体、代谢物、衍生物、氘化衍生物、卤化衍生物、前药、药用可接受盐、N-氧化物或其组合，以及它们的制备过程和中间体、组合物和使用方法。包含公式I化合物的药物组合物以及公式II的化合物(IIa) (IIb)或其对应异构体、代谢物、衍生物、氘化衍生物、前药、药用可接受盐、N-氧化物或其组合。包含共给予需要该物质的受试者公式I化合物或SARPO和公式II化合物或DEX的DEX效能改进或提供DEX有益药代动力学效果的组合物和方法，以及剂量形式、药物传递系统、治疗方法。
• Synthesis, in vitro and in vivo studies, and molecular modeling of N-alkylated dextromethorphan derivatives as non-competitive inhibitors of α3β4 nicotinic acetylcholine receptor
  作者：Krzysztof Jozwiak、Katarzyna M. Targowska-Duda、Agnieszka A. Kaczor、Joanna Kozak、Agnieszka Ligeza、Elzbieta Szacon、Tomasz M. Wrobel、Barbara Budzynska、Grazyna Biala、Emilia Fornal、Antti Poso、Irving W. Wainer、Dariusz Matosiuk

  DOI：10.1016/j.bmc.2014.10.036

  日期：2014.12

  9 N-alkylated derivatives of dextromethorphan are synthesized and studied as non-competitive inhibitors of α3β4 nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs). In vitro activity towards α3β4 nicotinic acetylcholine receptor is determined using a patch-clamp technique and is in the micromolar range. Homology modeling, molecular docking and molecular dynamics of ligand-receptor complexes in POPC membrane

  合成并研究了9种右美沙芬的N-烷基化衍生物，作为α3β4烟碱型乙酰胆碱受体（nAChRs）的非竞争性抑制剂。使用膜片钳技术测定对α3β4烟碱乙酰胆碱受体的体外活性，其活性在微摩尔范围内。利用POPC膜上的配体-受体配合物的同源性建模，分子对接和分子动力学，寻找N-烷基化右美沙芬衍生物与α3β4nAChR的相互作用方式。该化合物与右美沙芬相似，与α3β4nAChR离子通道的中间部分相互作用。最后，行为测试证实了所研究化合物在成瘾治疗中的潜在应用。