2-nitro-6-{[4-(trifluoromethoxy)benzyl]oxy}-6,7-dihydro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]thiazine 8,8-dioxide | 1100749-94-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 2-nitro-6-{[4-(trifluoromethoxy)benzyl]oxy}-6,7-dihydro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]thiazine 8,8-dioxide
• 英文别名: 2-nitro-6-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methoxy]-6,7-dihydro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]thiazine 8,8-dioxide
• CAS: 1100749-94-7
• 化学式: C₁₄H₁₂F₃N₃O₆S
• 分子量: 407.327
• InChiKey: HSHRKZOPSVBFPT-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.36
• 拓扑面积：
  125
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  10

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2-nitro-6,7-dihydro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]thiazin-6-ol 在 disodium hydrogenphosphate 、 sodium hydride 、 间氯过氧苯甲酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 mineral oil 为溶剂， 反应 21.67h， 生成 2-nitro-6-{[4-(trifluoromethoxy)benzyl]oxy}-6,7-dihydro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]thiazine 8,8-dioxide
  参考文献：
  名称：

  评估非洲锥虫病的类花粉瘤前类似物文库：对6-取代的2-硝基-6,7-二氢-5 H-咪唑并[ 2,1- b ] [1,3]噻嗪8-氧化物的直接研究

  摘要：

  我们通过与TB Alliance的拟痛前备份计划衍生的900种基于硝基咪唑的化合物库，被《被忽视疾病药物》计划筛选出了针对人类非洲锥虫病（HAT）的实用性。有效的命中物包括2-硝基-6,7-二氢-5 H-咪唑并[ 2,1- b ] [1,3]噻嗪8-氧化物，令人惊讶地显示出良好的代谢稳定性和出色的细胞通透性。在对四次点击进行了全面的小鼠药代动力学评估并确定了最活跃的手性形式后，苯丙氨酸甲酯的前体氧化物的噻嗪氧化物对应物（24）被确定为最佳销售线索。每天口服一次，这种化合物可以在HAT的急性感染小鼠模型中完全治愈，并且在2期模型中可以延长生存时间，这意味着需要更长的CNS暴露时间。在SAR的初步发现中，通过去除苄基亚甲基可以降低抗锥虫的活性，但是通过基于苯基吡啶的侧链可以增强抗胰蛋白酶的活性，这为将来的研究提供了重要的方向。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2017.10.067

文献信息

• Synthesis, Reduction Potentials, and Antitubercular Activity of Ring A/B Analogues of the Bioreductive Drug (6<i>S</i>)-2-Nitro-6-{[4-(trifluoromethoxy)benzyl]oxy}-6,7-dihydro-5<i>H</i>-imidazo[2,1-<i>b</i>][1,3]oxazine (PA-824)
  作者：Andrew M. Thompson、Adrian Blaser、Robert F. Anderson、Sujata S. Shinde、Scott G. Franzblau、Zhenkun Ma、William A. Denny、Brian D. Palmer

  DOI：10.1021/jm801087e

  日期：2009.2.12

  The nitroimidazooxazine S-1 (PA-824) is a new class of bioreductive drug for tuberculosis. A series of related bicyclic nitroheterocycles was synthesized, designed to have a wide range of one-electron reduction potentials E(1) (from -570 to -338 mV, compared with -534 mV for S-1). The observed E(l) values closely correlated with the sigma(m) values of the heteroatom at the 4/8-position of the adjacent six-membered ring. Although the compounds spanned a range of E(1) values around that of S-1, only the nitroimidazothiazines showed significant antitubercular activity (at a similar level of potency), suggesting that E(1) is not the main driver of efficacy. Furthermore, there was a correlation between activity and the formation of imidazole ring-reduced products at the two-electron level, pointing to the potential importance of this reduction pathway, which is determined by the nature of the substituent at the 2-position of the 4-nitroimidazole ring.
• Assessment of a pretomanid analogue library for African trypanosomiasis: Hit-to-lead studies on 6-substituted 2-nitro-6,7-dihydro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]thiazine 8-oxides
  作者：Andrew M. Thompson、Andrew J. Marshall、Louis Maes、Nigel Yarlett、Cyrus J. Bacchi、Eric Gaukel、Stephen A. Wring、Delphine Launay、Stephanie Braillard、Eric Chatelain、Charles E. Mowbray、William A. Denny

  DOI：10.1016/j.bmcl.2017.10.067

  日期：2018.1

  Neglected Diseases initiative. Potent hits included 2-nitro-6,7-dihydro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]thiazine 8-oxides, which surprisingly displayed good metabolic stability and excellent cell permeability. Following comprehensive mouse pharmacokinetic assessments on four hits and determination of the most active chiral form, a thiazine oxide counterpart of pretomanid (24) was identified as the best lead. With once

  我们通过与TB Alliance的拟痛前备份计划衍生的900种基于硝基咪唑的化合物库，被《被忽视疾病药物》计划筛选出了针对人类非洲锥虫病（HAT）的实用性。有效的命中物包括2-硝基-6,7-二氢-5 H-咪唑并[ 2,1- b ] [1,3]噻嗪8-氧化物，令人惊讶地显示出良好的代谢稳定性和出色的细胞通透性。在对四次点击进行了全面的小鼠药代动力学评估并确定了最活跃的手性形式后，苯丙氨酸甲酯的前体氧化物的噻嗪氧化物对应物（24）被确定为最佳销售线索。每天口服一次，这种化合物可以在HAT的急性感染小鼠模型中完全治愈，并且在2期模型中可以延长生存时间，这意味着需要更长的CNS暴露时间。在SAR的初步发现中，通过去除苄基亚甲基可以降低抗锥虫的活性，但是通过基于苯基吡啶的侧链可以增强抗胰蛋白酶的活性，这为将来的研究提供了重要的方向。