1-naphthyl(pentoxy-L-alaninyl)phosphorochloridate | 1234489-04-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: 1-naphthyl(pentoxy-L-alaninyl)phosphorochloridate
• 英文别名: naphthalene-1-yl-L-alanine pent-1-yl ester phosphorochloridate；naphthalen-1-yl (butoxy-L-alaninyl)phosphorochloridate；pentyl (2S)-2-[[chloro(naphthalen-1-yloxy)phosphoryl]amino]propanoate
• CAS: 1234489-04-3
• 化学式: C₁₈H₂₃ClNO₄P
• 分子量: 383.812
• InChiKey: LQRNNUVFVVDYLD-GQBYZMJGSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.2
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.39
• 拓扑面积：
  64.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1-naphthyl(pentoxy-L-alaninyl)phosphorochloridate 在 叔丁基氯化镁 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 16.0h， 生成 2’-deoxy-2’,2’-difluoro-D-cytidine-5’-O-[1-naphthyl(pentoxy-L-alaninyl)]phosphate
  参考文献：
  名称：

  ProTide技术在吉西他滨中的应用：克服关键癌症耐药机制的成功方法导致临床开发中出现了新药（NUC-1031）

  摘要：

  吉西他滨是一种常用于癌症治疗的核苷类似物，但由于对癌细胞耐药性的敏感性较高，因此疗效有限。在吉西他滨中添加氨基磷酸酯基序可以保护它免受许多关键的抗癌机制的侵害。我们已经合成了一系列吉西他滨氨基磷酸酯前药，并在一系列不同的肿瘤细胞系中筛选了抑制细胞生长的活性。在合成的化合物中，特别是一种（NUC- 1031，6f）在体外表现出强效作用。重要的是，与吉西他滨相比，6f激活对脱氧胞苷激酶和核苷转运蛋白的依赖性显着降低，并且对胞苷脱氨酶介导的降解具有抗性。而且6楼显示出在胰腺癌异种移植物中体内肿瘤体积的显着减少。ProTide 6f目前正在临床开发中，在I / II期研究中具有令人鼓舞的功效信号，该研究强烈支持ProTide方法产生有希望的新抗癌药。

  DOI：

  10.1021/jm401853a
• 作为产物：
  描述：

  萘酚 在 三乙胺 、 三氯氧磷 作用下， 以 乙醚 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 1-naphthyl(pentoxy-L-alaninyl)phosphorochloridate
  参考文献：
  名称：

  ProTide技术在吉西他滨中的应用：克服关键癌症耐药机制的成功方法导致临床开发中出现了新药（NUC-1031）

  摘要：

  吉西他滨是一种常用于癌症治疗的核苷类似物，但由于对癌细胞耐药性的敏感性较高，因此疗效有限。在吉西他滨中添加氨基磷酸酯基序可以保护它免受许多关键的抗癌机制的侵害。我们已经合成了一系列吉西他滨氨基磷酸酯前药，并在一系列不同的肿瘤细胞系中筛选了抑制细胞生长的活性。在合成的化合物中，特别是一种（NUC- 1031，6f）在体外表现出强效作用。重要的是，与吉西他滨相比，6f激活对脱氧胞苷激酶和核苷转运蛋白的依赖性显着降低，并且对胞苷脱氨酶介导的降解具有抗性。而且6楼显示出在胰腺癌异种移植物中体内肿瘤体积的显着减少。ProTide 6f目前正在临床开发中，在I / II期研究中具有令人鼓舞的功效信号，该研究强烈支持ProTide方法产生有希望的新抗癌药。

  DOI：

  10.1021/jm401853a

文献信息

• [EN] ADENOSINE DERIVATIVES FOR USE IN THE TREATMENT OF CANCER<br/>[FR] DÉRIVÉS DE L'ADÉNOSINE UTILISABLES DANS LE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：NUCANA BIOMED LTD

  公开号：WO2017207989A1

  公开（公告）日：2017-12-07

  The present invention relates to chemical compounds of formula (I) as defined in the amended claims, their preparation and their use in the treatment of cancer.

  本发明涉及化学式（I）所定义的化合物，其制备以及在癌症治疗中的应用。
• Phosphoramidate ProTides of 2′-<i>C</i>-Methylguanosine as Highly Potent Inhibitors of Hepatitis C Virus. Study of Their in Vitro and in Vivo Properties
  作者：Christopher McGuigan、Arnaud Gilles、Karolina Madela、Mohamed Aljarah、Sabrina Holl、Sarah Jones、John Vernachio、Jeff Hutchins、Brenda Ames、K. Dawn Bryant、Elena Gorovits、Babita Ganguly、Damound Hunley、Andrea Hall、Alexander Kolykhalov、Yule Liu、Jerry Muhammad、Nicholas Raja、Robin Walters、Jin Wang、Stanley Chamberlain、Geoffrey Henson

  DOI：10.1021/jm1003792

  日期：2010.7.8

  recognized as potent and selective inhibitors of HCV in replicon assay but lack rodent plasma stability despite considerable ester variation. Amino acid variation retaining the lead benzyl ester moiety gives an increase in rodent stability but at the cost of potency. Finally l-valine esters with ester variation lead to potent, stable compounds. Pharmacokinetic studies on these agents in the mouse reveal

  丙型肝炎病毒感染构成了严重的健康问题，需要更有效的治疗方法。具有改善的暴露，功效和选择性的核苷类似物被认为是未来HCV治疗的可能关键组成部分。2'- C-甲基鸟苷三磷酸已经被公认为是HCV RNA聚合酶的有效抑制剂，但是由于胞内磷酸化较差，亲本核苷仅具有中等活性。我们在此报告了氨基磷酸酯ProTide技术的应用，以绕过该核苷的限速初始磷酸化反应。据报道，有30多种新型ProTide，其中芳基，酯和氨基酸区域有所变化。升-丙氨酸化合物在复制子测定中被认为是有效的和选择性的HCV抑制剂，但尽管酯发生了很大的变化，但仍缺乏啮齿动物的血浆稳定性。保留苄基苄基酯部分的氨基酸变异增加了啮齿动物的稳定性，但以效力为代价。最后，具有酯变化的1-缬氨酸酯产生有效，稳定的化合物。对这些药剂在小鼠中的药代动力学研究表明，单次口服给药后，肝脏会暴露于具有生物活性的三磷酸酯类物质。ProTide和亲本核苷的全身暴露
• Phosphoramidate ProTides of the Anticancer Agent FUDR Successfully Deliver the Preformed Bioactive Monophosphate in Cells and Confer Advantage over the Parent Nucleoside
  作者：Christopher McGuigan、Paola Murziani、Magdalena Slusarczyk、Blanka Gonczy、Johan Vande Voorde、Sandra Liekens、Jan Balzarini

  DOI：10.1021/jm200815w

  日期：2011.10.27

  The fluorinated pyrimidine family of nucleosides continues to represent major current chemotherapeutic agents for treating solid tumors. We herein report their phosphate prodrugs, ProTides, as promising new derivatives, which partially bypass the dependence of the current drugs on active transport and nucleoside kinase-mediated activation. They are also resistant to metabolic deactivation by phosphorolytic enzymes. We report 39 ProTides of the fluorinated pyrimidine FUDR with variation in the aryl, ester, and amino acid. regions. Notably, only certain ProTide motifs are successful in delivering the nucleoside monophosphate into intact cells. We also find that the ProTides retain activity in mycoplasma infected cells, unlike FUDR. Data suggest these compounds to be worthy of further progression.
• [EN] 2'-CHLOROACETYLENYL SUBSTITUTED NUCLEOSIDE DERIVATIVES<br/>[FR] DÉRIVÉS DE NUCLÉOSIDES SUBSTITUÉS PAR UN GROUPE 2'-CHLOROACÉTYLÉNYLE
  申请人：ENANTA PHARM INC

  公开号：WO2013044030A1

  公开（公告）日：2013-03-28

  The present invention relates to 2'-chloroacetylenyl-substituted nucleoside derivatives of the general formula (I): As well as pharmaceutical compositions comprising such compounds and methods to treat or prevent an HIV infection, HBV infection, HCV infection or abnormal cellular proliferation, comprising administering said compounds or compositions. In addition, the present invention includes processes for the preparation of such compounds, and the related β-D and β-L-nucleoside derivatives.
• Application of ProTide Technology to Gemcitabine: A Successful Approach to Overcome the Key Cancer Resistance Mechanisms Leads to a New Agent (NUC-1031) in Clinical Development
  作者：Magdalena Slusarczyk、Monica Huerta Lopez、Jan Balzarini、Malcolm Mason、Wen G. Jiang、Sarah Blagden、Emely Thompson、Essam Ghazaly、Christopher McGuigan

  DOI：10.1021/jm401853a

  日期：2014.2.27

  nucleoside analogue commonly used in cancer therapy but with limited efficacy due to a high susceptibility to cancer cell resistance. The addition of a phosphoramidate motif to the gemcitabine can protect it against many of the key cancer resistance mechanisms. We have synthesized a series of gemcitabine phosphoramidate prodrugs and screened for cytostatic activity in a range of different tumor cell lines

  吉西他滨是一种常用于癌症治疗的核苷类似物，但由于对癌细胞耐药性的敏感性较高，因此疗效有限。在吉西他滨中添加氨基磷酸酯基序可以保护它免受许多关键的抗癌机制的侵害。我们已经合成了一系列吉西他滨氨基磷酸酯前药，并在一系列不同的肿瘤细胞系中筛选了抑制细胞生长的活性。在合成的化合物中，特别是一种（NUC- 1031，6f）在体外表现出强效作用。重要的是，与吉西他滨相比，6f激活对脱氧胞苷激酶和核苷转运蛋白的依赖性显着降低，并且对胞苷脱氨酶介导的降解具有抗性。而且6楼显示出在胰腺癌异种移植物中体内肿瘤体积的显着减少。ProTide 6f目前正在临床开发中，在I / II期研究中具有令人鼓舞的功效信号，该研究强烈支持ProTide方法产生有希望的新抗癌药。