N₆-cyclopropyl-2,6-diamino-9-[2-(phosphonomethoxy)ethyl]purine | 182798-83-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 咪唑并嘧啶类
• 英文名称: N₆-cyclopropyl-2,6-diamino-9-[2-(phosphonomethoxy)ethyl]purine
• 英文别名: 2-amino-6-cyclopropylamino-9-[2-(phosphonomethoxy)ethyl]purine；[2-(2-amino-6-cyclopropylaminopurin-9-yl)ethoxymethyl]phosphonic acid；9-(2-Phosphonylmethoxyethyl)-N6-cyclopropyl-2,6-diaminopurine；9-(2-phosphonylmethoxyethyl)-2-amino-6-(cyclopropyl)purine；cPrPMEDAP；2-[2-amino-6-(cyclopropylamino)purin-9-yl]ethoxymethylphosphonic acid
• CAS: 182798-83-0
• 化学式: C₁₁H₁₇N₆O₄P
• 分子量: 328.268
• InChiKey: PDHWTDJKKJYOGD-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  741.1±70.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.93±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -1.4
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.55
• 拓扑面积：
  148
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  9

制备方法与用途

cPrPMEDAP是GS-9219的一个中间代谢产物。它是一种鸟嘌呤核苷酸类似物PMEG的前药，具有抗增殖活性。在生理pH值下，cPrPMEDAP带负电荷，对皮肤渗透性较差。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N₆-cyclopropyl-2,6-diamino-9-[2-(phosphonomethoxy)ethyl]purine 在 水 1,4-二巯基-2,3-丁二醇 作用下， 生成 9-((2-膦酰基甲氧基)乙基)鸟嘌呤
  参考文献：
  名称：

  Human N6-Methyl-AMP/DAMP Aminohydrolase (Abacavir 5'-Monophosphate Deaminase) is Capable of Metabolizing N6-Substituted Purine Acyclic Nucleoside Phosphonates

  摘要：

  重组人阿巴卡韦单磷酸脱氨酶（hABC-MP deaminase）与最近描述的大鼠N6-甲基-AMP（meAMP）氨水解酶进行了比较。在非变性条件下，重组的hABC-MP deaminase是一个42 kDa的多肽，主要存在于单体形式。与大鼠酶类似，hABC-MP deaminase有效催化天然底物meAMP（5）、N6，N6-二甲基-AMP（13）和medAMP（6）的水解脱氨作用。抗白血病药物GS-9219的中间细胞内代谢产物脱环丙基-2,6-二氨基-9-[2-(磷酸甲氧基)乙基]嘌呤（cPrPMEDAP）（1）被hABC-MP deaminase有效地转化为相应的活性鸟嘌呤类似物。除了cPrPMEDAP（1）之外，许多其他生物活性的N6-取代嘌呤ANPs也是hABC-MP deaminase的替代底物。它们的脱氨效率取决于腺嘌呤和/或2,6-二氨基嘌呤环中N6-取代的性质。具有N6-环状取代基的ANPs比相同长度的脂肪取代基的相应化合物更容易脱氨。ANPs的脱氨也受到磷酸烷基侧链修饰的影响。在9-[2-(磷酸甲氧基)丙基] ANPs中，（S）-对映体比（R）-对映体更受欢迎。或者，存在扩展的9-[2-(磷酸乙氧基)乙基]基团会使反应速率与cPrPMEDAP（1）相比有适度的增加。在广泛的N6-取代底物上比较hABC-MP deaminase和大鼠meAMP氨水解酶，发现它们的底物特异性强相关。与大鼠meAMP氨水解酶类似，hABC-MP deaminase对脱氧可酶霉素单磷酸具有高度敏感性，但对cPrPMEDAP（1）脱氨产物的鸟嘌呤没有敏感性。这些数据表明，hABC-MP deaminase是人类meAMP氨水解酶，参与了生物活性N6-取代核苷酸类似物的细胞内激活。

  DOI：

  10.1135/cccc20080275
• 作为产物：
  描述：

  2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤 在 水 、 caesium carbonate 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 反应 16.17h， 生成 N₆-cyclopropyl-2,6-diamino-9-[2-(phosphonomethoxy)ethyl]purine
  参考文献：
  名称：

  Synthesis and Cytostatic Activity of N-[2-(Phosphonomethoxy)alkyl] Derivatives of N6-Substituted Adenines, 2,6-Diaminopurines and Related Compounds

  摘要：

  N6-取代腺嘌呤和2,6-二氨基嘌呤衍生物9-[2-(磷酸甲氧基)-乙基]（PME）、9-[(R)-2-(磷酸甲氧基)丙基] [(R)-PMP] 和对映体(S)-PMP 系列通过初级或次级胺与6-氯-9-{[2-(二异丙氧磷酰基)甲氧基]烷基}嘌呤（26-28）或2-氨基-6-氯-9-{[2-(二异丙氧磷酰基)甲氧基]烷基}嘌呤（29-31）的反应合成，随后用溴化(三甲基)硅烷和水解处理二酯中间体32。二酯32也可通过N6-取代嘌呤与带有二异丙氧磷酰基的合成物23-25发生反应获得。2-氨基-6-氯嘌呤（9）与二乙基[2-(2-氯乙氧基)乙基]磷酸酯（148）的烷基化反应得到二酯149，类似地转化为N6-取代2,6-二氨基-9-[2-(2-磷酸乙氧基)乙基]嘌呤151-153。N6-取代2,6-二氨基嘌呤与(R)-[(三苄氧基)甲基]环氧乙烷（155）发生烷基化反应，随后用二甲基甲酰胺二甲基缩醛和与异丙基[(对甲苯磺酰氧基)甲基]磷酸酯（158）发生缩合反应，然后去保护中间体159得到N6-取代2,6-二氨基-9-[(S)-3-羟基-2-(磷酸甲氧基)丙基]嘌呤160-163。体外细胞毒活性最高的是以下2,6-二氨基-9-[2-(磷酸甲氧基)乙基]嘌呤（PMEDAP）的N6-衍生物：2,2,2-三氟乙基（53）、烯丙基（54）、[(2-二甲基氨基)乙基]（68）、环丙基（75）和二甲基（91）。在CCRF-CEM细胞中，环丙基衍生物75被脱氨基化为鸟嘌呤衍生物PMEG（3），然后转化为其二磷酸盐。

  DOI：

  10.1135/cccc20011545

文献信息

• NOVEL COMPOUNDS AND METHODS FOR THERAPY
  申请人：Birkus Gabriel

  公开号：US20090232768A1

  公开（公告）日：2009-09-17

  Novel compounds having structure (1) wherein Z, Y, R 1 , R 2′ and R 2 are defined in the specification, are provided for use in the treatment of tumors and the prophylaxis or treatment of viral infections.

  具有结构（1）的新化合物 其中Z、Y、R1、R2'和R2在说明书中定义，用于治疗肿瘤和预防或治疗病毒感染。
• [EN] PHOSPHONATES, MONOPHOSPHONAMIDATES, BISPHOSPHONAMIDATES FOR THE TREATMENT OF VIRAL DISEASES<br/>[FR] PHOSPHONATES, MONOPHOSPHONAMIDATES, BISPHOSPHONAMIDATES POUR TRAITER DES MALADIES VIRALES
  申请人：GILEAD SCIENCES INC

  公开号：WO2005066189A1

  公开（公告）日：2005-07-21

  Compounds and compositions of Formula (I) are described, useful as anti-proliferative agents, and in particular anti-HPV.

  化合物和组合物的化学式（I）被描述，可用作抗增殖剂，特别是抗HPV。
• ANTI-PROLIFERATIVE COMPOUNDS, COMPOSITIONS, AND METHODS OF USE THEREOF
  申请人：Cheng Xiaoqin

  公开号：US20090291922A1

  公开（公告）日：2009-11-26

  Compounds and compositions of Formula I are described, useful as anti-proliferative agents, and in particular anti-HPV, wherein: Y 1A and Y 1B are independently Y 1 ; R X1 and R X2 are independently R X ; Y 1 is ═O, —O(R X ), ═S, —N(R X ), —N(O)(R X ), —N(OR X ), —N(O)(OR X ), or —N(N(R X )(R X )); R X is independently R 1 , R 2 , R 4 , W 3 , or a protecting group; R 1 is independently —H or alkyl of 1 to 18 carbon atoms; R 2 is independently R 3 or R 4 wherein each R 4 is independently substituted with 0 to 3 R 3 groups or taken together at a carbon atom, two R 2 groups form a ring of 3 to 8 carbons and the ring may be substituted with 0 to 3 R 3 groups; R 3 is R 3a , R 3b , R 3c or R 3d , provided that when R 3 is bound to a heteroatom, then R 3 is R 3c or R 3d ; R 3a is —H, —F, —Cl, —Br, —I, —CF 3 , —CN, N 3 , —NO 2 , or —OR 4 ; R 3b is ═O, —O(R 4 ), ═S, —N(R 4 ), —N(O)(R 4 ), —N(OR 4 ), —N(O)(OR 4 ), or —N(N(R 4 )(R 4 )); R 3c is —R 4 , —N(R 4 )(R 4 ), —SR 4 , —S(O)R 4 , —S(O) 2 R 4 , —S(O)(OR 4 ), —S(O) 2 (OR 4 ), —OC(R 3b )R 4 , —OC(R 3b )OR 4 , —OC(R 3b )(N(R 4 )(R 4 )), —SC(R 3b )R 4 , —SC(R 3b )OR 4 , —SC(R 3b )(N(R 4 )(R 4 )), —N(R 4 )C(R 3b )R 4 , —N(R 4 )C(R 3b )OR 4 , —N(R 4 )C(R 3b ) (N(R 4 )(R 4 )), W 3 or —R 5 W 3 ; R 3d is —C(R 3b )R 4 , —C(R 3b )OR 4 , —C(R 3b )W 3 , —C(R 3b )OW 3 or —C(R 3b )(N(R 4 )(R 4 )); R 4 is —H, or an alkyl of 1 to 18 carbon atoms, alkenyl of 2 to 18 carbon atoms, or alkynyl of 2 to 18 carbon atoms; R 5 is alkylene of 1 to 18 carbon atoms, alkenylene of 2 to 18 carbon atoms, or alkynylene of 2 to 18 carbon atoms; W 3 is W 4 or W 5 ; W 4 is R 6 , —C(R 3b )R 6 , —C(R 3b )W 5 , —SO M2 R 6 , or —SO M2 W 5 , wherein R 6 is R 4 wherein each R 4 is substituted with 0 to 3 R 3 groups; W 5 is carbocycle or heterocycle wherein W 5 is independently substituted with 0 to 3 R 2 groups; and M2 is 0, 1 or 2; and pharmaceutically acceptable salts thereof.

  本发明涉及一种公式I的化合物和组合物，用作抗增殖剂，特别是抗HPV，其中：Y1A和Y1B独立地为Y1;RX1和RX2独立地为RX；Y1为═O，—O（RX），═S，—N（RX），—N（O）（RX），—N（ORX），—N（O）（ORX）或—N（N（RX）（RX））；RX独立地为R1，R2，R4，W3或保护基；R1独立地为—H或1至18个碳原子的烷基；R2独立地为R3或R4，其中每个R4独立地用0至3个R3基替代或在一个碳原子上结合，两个R2基形成3至8个碳原子的环，并且该环可以用0至3个R3基替代；R3为R3a，R3b，R3c或R3d，但当R3与杂原子结合时，则R3为R3c或R3d；R3a为—H，—F，—Cl，—Br，—I，—CF3，—CN，N3，—NO2或—OR4；R3b为═O，—O（R4），═S，—N（R4），—N（O）（R4），—N（OR4），—N（O）（OR4）或—N（N（R4）（R4））；R3c为—R4，—N（R4）（R4），—SR4，—S（O）R4，—S（O）2R4，—S（O）（OR4），—S（O）2（OR4），—OC（R3b）R4，—OC（R3b）OR4，—OC（R3b）（N（R4）（R4）），—SC（R3b）R4，—SC（R3b）OR4，—SC（R3b）（N（R4）（R4）），—N（R4）C（R3b）R4，—N（R4）C（R3b）OR4，—N（R4）C（R3b）（N（R4）（R4）），W3或—R5W3；R3d为—C（R3b）R4，—C（R3b）OR4，—C（R3b）W3，—C（R3b）OW3或—C（R3b）（N（R4）（R4））；R4为—H，或1至18个碳原子的烷基，2至18个碳原子的烯基或2至18个碳原子的炔基；R5为1至18个碳原子的亚烷基，2至18个碳原子的烯亚烷基或2至18个碳原子的炔亚烷基；W3为W4或W5；W4为R6，—C（R3b）R6，—C（R3b）W5，—SOM2R6或—SOM2W5，其中R6为R4，其中每个R4用0至3个R3基替代；W5为碳环或杂环，其中W5独立地用0至3个R2基替代；M2为0、1或2；以及其药学上可接受的盐。
• Nucleoside phosphonates and analogs thereof for the treatment of HPV-infections
  申请人：GILEAD SCIENCES, INC.

  公开号：EP2204374A1

  公开（公告）日：2010-07-07

  The invention relates to compounds of Formula IA and pharmaceutically acceptable salts thereof for use in the treatment of papilloma virus infections (HPV) wherein Y1A and Y1B are -NH(Rx) and Rx is as defined in the description.

  本发明涉及用于治疗乳头状瘤病毒感染（HPV）的式 IA 化合物及其药学上可接受的盐类。 其中 Y1A 和 Y1B 为-NH(Rx)，Rx 如描述中所定义。
• Novel compounds and methods for therapy
  申请人：Gilead Sciences, Inc.

  公开号：EP2308885A2

  公开（公告）日：2011-04-13

  Novel compounds having structure (1) wherein Z, Y, R1, R2' and R2 are defined in the specification, are provided for use in the treatment of tumors and the prophylaxis or treatment of viral infections.

  具有结构 (1) 的新型化合物 其中 Z、Y、R1、R2'和 R2 的定义见说明书，可用于治疗肿瘤和预防或治疗病毒感染。