(4S)-4-(fluoromethyl)-4-(2-fluoro-5-nitrophenyl)-6-methyl-1,3-oxazin-2-amine | 1404338-04-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: (4S)-4-(fluoromethyl)-4-(2-fluoro-5-nitrophenyl)-6-methyl-1,3-oxazin-2-amine
• CAS: 1404338-04-0
• 化学式: C₁₂H₁₁F₂N₃O₃
• 分子量: 283.234
• InChiKey: WUJQKQWAUQALEI-GFCCVEGCSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.8
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.25
• 拓扑面积：
  93.4
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (4S)-4-(fluoromethyl)-4-(2-fluoro-5-nitrophenyl)-6-methyl-1,3-oxazin-2-amine 在 4-二甲氨基吡啶 、 铁粉 、 氯化铵 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 水 为溶剂， 反应 22.08h， 生成 tert-butyl N-[(4S)-4-(5-amino-2-fluorophenyl)-4-(fluoromethyl)-6-methyl-4H-1,3-oxazin-2-yl]-N-[(tert-butoxy)carbonyl]carbamate
  参考文献：
  名称：

  OXAZINE DERIVATIVES AND A PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR INHIBITING BACE1 CONTAINING THEM

  摘要：

  本发明提供了一种化合物的公式(I)：其中—X═是—CR7═或—N═，环B是取代或未取代的碳环或取代或未取代的杂环，R1是取代或未取代的烷基或类似物，R2和R2'分别独立地是氢、取代或未取代的烷基或类似物，R3和R4分别独立地是氢、卤素、取代或未取代的烷基或类似物，R5是氢、取代或未取代的烷基或类似物，每个R6独立地是卤素、羟基、取代或未取代的烷基或类似物，R7是氢、卤素、羟基、取代或未取代的烷基或类似物，p是0到3的整数，或其在药学上可接受的盐，具有抑制淀粉样蛋白β产生的作用，特别是抑制BACE1的作用，并且可用作由淀粉样蛋白β蛋白的产生、分泌和/或沉积引起的疾病的治疗或预防剂。

  公开号：

  US20140051691A1
• 作为产物：
  描述：

  (R)-N-(2-fluoro-1-(2-fluorophenyl)ethylidene)-2-methylpropane-2-sulfinamide 在 盐酸 、 正丁基锂 、 伯吉斯试剂 、 水 、 碳酸氢钠 、 苯甲醚 、 二异丙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 正己烷 、 水 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 22.63h， 生成 (4S)-4-(fluoromethyl)-4-(2-fluoro-5-nitrophenyl)-6-methyl-1,3-oxazin-2-amine
  参考文献：
  名称：

  OXAZINE DERIVATIVES AND A PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR INHIBITING BACE1 CONTAINING THEM

  摘要：

  本发明提供了一种化合物的公式(I)：其中—X═是—CR7═或—N═，环B是取代或未取代的碳环或取代或未取代的杂环，R1是取代或未取代的烷基或类似物，R2和R2'分别独立地是氢、取代或未取代的烷基或类似物，R3和R4分别独立地是氢、卤素、取代或未取代的烷基或类似物，R5是氢、取代或未取代的烷基或类似物，每个R6独立地是卤素、羟基、取代或未取代的烷基或类似物，R7是氢、卤素、羟基、取代或未取代的烷基或类似物，p是0到3的整数，或其在药学上可接受的盐，具有抑制淀粉样蛋白β产生的作用，特别是抑制BACE1的作用，并且可用作由淀粉样蛋白β蛋白的产生、分泌和/或沉积引起的疾病的治疗或预防剂。

  公开号：

  US20140051691A1

文献信息

• Rational Design of Novel 1,3-Oxazine Based β-Secretase (BACE1) Inhibitors: Incorporation of a Double Bond To Reduce P-gp Efflux Leading to Robust Aβ Reduction in the Brain
  作者：Kouki Fuchino、Yasunori Mitsuoka、Moriyasu Masui、Noriyuki Kurose、Shuhei Yoshida、Kazuo Komano、Takahiko Yamamoto、Masayoshi Ogawa、Chie Unemura、Motoko Hosono、Hisanori Ito、Gaku Sakaguchi、Shigeru Ando、Shuichi Ohnishi、Yasuto Kido、Tamio Fukushima、Hirofumi Miyajima、Shuichi Hiroyama、Kiyotaka Koyabu、Deborah Dhuyvetter、Herman Borghys、Harrie J. M. Gijsen、Yoshinori Yamano、Yasuyoshi Iso、Ken-ichi Kusakabe

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b00002

  日期：2018.6.28

  Accumulation of A beta peptides is a hallmark of Alzheimer's disease (AD) and is considered a causal factor in the pathogenesis of AD. beta-Secretase (BACE1) is a key enzyme responsible for producing A beta peptides, and thus agents that inhibit BACE1 should be beneficial for disease-modifying treatment of AD. Here we describe the discovery and optimization of novel oxazine-based BACE1 inhibitors by lowering amidine basicity with the incorporation of a double bond to improve brain penetration. Starting from a 1,3-dihydrooxazine lead 6 identified by a hit-to-lead SAR following HTS, we adopted a pKa lowering strategy to reduce the P-gp efflux and the high hERG potential leading to the discovery of 15 that produced significant A beta reduction with long duration in pharmacodynamic models and exhibited wide safety margins in cardiovascular safety models. This compound improved the brain-to-plasma ratio relative to 6 by reducing P-gp recognition, which was demonstrated by a P-gp knockout mouse model.
• US8883779B2
  申请人：——

  公开号：US8883779B2

  公开（公告）日：2014-11-11