3,4-dichloro-5-methyl-1H-pyrrole-2-carbonyl chloride | 848500-48-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯
• 英文名称: 3,4-dichloro-5-methyl-1H-pyrrole-2-carbonyl chloride
• 英文别名: 3,4-Dichloro-5-methyl-1H-pyrrole-2-carbonyl chloride
• CAS: 848500-48-1
• 化学式: C₆H₄Cl₃NO
• 分子量: 212.463
• InChiKey: KMRITLBIYXWLBO-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  330.5±37.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.581±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.2
• 重原子数：
  11
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.17
• 拓扑面积：
  32.9
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  1

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3,4-dichloro-5-methyl-1H-pyrrole-2-carbonyl chloride 在 tin(II) chloride dihdyrate 、 三乙胺 、 sodium hydroxide 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 乙醇 、 甲苯 为溶剂， 生成 2-((2-(3,4-dichloro-5-methyl-1H-pyrrole-2-carboxamido)benzo[d]thiazol-6-yl)amino)-2-oxoacetic acid
  参考文献：
  名称：

  探索基于苯并噻唑的DNA促旋酶B抑制剂的化学空间

  摘要：

  基于我们最近发表的带有草酰部分的苯并噻唑基抑制剂，我们设计并合成了一系列细菌酶DNA促旋酶和DNA拓扑异构酶IV抑制剂。为了提高抗菌活性并保持有效的酶活性，我们系统地探索了化学空间。遵循了几种修饰策略：改变吡咯甲酰胺部分上的取代基，改变中央支架，包括改变取代位置，最重要的是对草酰部分进行修饰。合成了具有酸性，碱性和中性性质的化合物。为了了解作用机理和结合方式，我们获得了化合物16a的晶体结构，带有伯氨基，与大肠杆菌促旋酶B（24 kDa）（PDB：6YD9）的N端结构域复合。具有383 Da的低分子量的化合物15a，对大肠杆菌回旋酶具有有效的抑制活性（IC 50 = 9.5 nM），对粪肠杆菌具有有效的抗菌活性（MIC = 3.13μM），外排受损的大肠杆菌菌株（ MIC = 0.78μM）是革兰氏阴性细菌中新型回旋酶和拓扑异构酶IV抑制剂开发的重要贡献。

  DOI：

  10.1021/acsmedchemlett.0c00416
• 作为产物：
  描述：

  3,4-二氯-5-甲基吡咯-2-羧酸 在 草酰氯 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 8.0h， 生成 3,4-dichloro-5-methyl-1H-pyrrole-2-carbonyl chloride
  参考文献：
  名称：

  探索基于苯并噻唑的DNA促旋酶B抑制剂的化学空间

  摘要：

  基于我们最近发表的带有草酰部分的苯并噻唑基抑制剂，我们设计并合成了一系列细菌酶DNA促旋酶和DNA拓扑异构酶IV抑制剂。为了提高抗菌活性并保持有效的酶活性，我们系统地探索了化学空间。遵循了几种修饰策略：改变吡咯甲酰胺部分上的取代基，改变中央支架，包括改变取代位置，最重要的是对草酰部分进行修饰。合成了具有酸性，碱性和中性性质的化合物。为了了解作用机理和结合方式，我们获得了化合物16a的晶体结构，带有伯氨基，与大肠杆菌促旋酶B（24 kDa）（PDB：6YD9）的N端结构域复合。具有383 Da的低分子量的化合物15a，对大肠杆菌回旋酶具有有效的抑制活性（IC 50 = 9.5 nM），对粪肠杆菌具有有效的抗菌活性（MIC = 3.13μM），外排受损的大肠杆菌菌株（ MIC = 0.78μM）是革兰氏阴性细菌中新型回旋酶和拓扑异构酶IV抑制剂开发的重要贡献。

  DOI：

  10.1021/acsmedchemlett.0c00416

文献信息

• [EN] ANTIBACTERIAL PIPERIDINE DERIVATIVES<br/>[FR] COMPOSÉS ANTIBACTÉRIENS DÉRIVÉS DE PIPÉRIDINE
  申请人：ASTRAZENECA AB

  公开号：WO2006087543A1

  公开（公告）日：2006-08-24

  (EN) Compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts are described: Formula (I). Processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, their use as medicaments and their use in the treatment of bacterial infections are also described.(FR) La présente invention décrit des composés de formule (I) ainsi que leurs sels de qualité pharmaceutique : Formule (I). La présente invention décrit en outre des procédés de synthèse desdits composés, des préparations pharmaceutiques les contenant, leur emploi en tant que médicaments et leur emploi dans le traitement d'infections bactériennes.

  公式（I）的化合物及其药用盐被描述：公式（I）。还描述了它们的制备方法、含有它们的药物组成物、作为药物的用途以及在治疗细菌感染中的用途。
• New dual ATP-competitive inhibitors of bacterial DNA gyrase and topoisomerase IV active against ESKAPE pathogens
  作者：Martina Durcik、Ákos Nyerges、Žiga Skok、Darja Gramec Skledar、Jurij Trontelj、Nace Zidar、Janez Ilaš、Anamarija Zega、Cristina D. Cruz、Päivi Tammela、Martin Welin、Yengo R. Kimbung、Dorota Focht、Ondřej Benek、Tamás Révész、Gábor Draskovits、Petra Éva Szili、Lejla Daruka、Csaba Pál、Danijel Kikelj、Lucija Peterlin Mašič、Tihomir Tomašič

  DOI：10.1016/j.ejmech.2021.113200

  日期：2021.3

  simultaneously inhibit multiple bacterial targets are more likely to suppress the evolution of target-based resistance than monotargeting compounds. The structurally similar ATP binding sites of DNA gyrase and topoisomerase Ⅳ offer an opportunity to accomplish this goal. Here we present the design and structure-activity relationship analysis of balanced, low nanomolar inhibitors of bacterial DNA gyrase and topoisomerase

  耐多药细菌的增加定义了对鉴定不易产生耐药性的新型抗菌剂的需求。与单靶标化合物相比，同时抑制多个细菌靶标的化合物更有可能抑制基于靶标的耐药性的演变。DNA促旋酶和拓扑异构酶Ⅳ的结构相似的ATP结合位点为实现这一目标提供了机会。在这里，我们介绍细菌DNA促旋酶和拓扑异构酶IV的平衡，低纳摩尔抑制剂的设计和构效关系分析，这些抑制剂对ESKAPE病原体表现出有效的抗菌活性。对于抑制剂31c，与金黄色葡萄球菌复合的晶体结构获得的DNA促旋酶B证实了这些化合物的作用方式。最好抑制剂，31H，不显示任何的体外细胞毒性，并具有对革兰氏阳性优异效力（MICS：范围，0.0078-0.0625微克/毫升）和革兰氏阴性病原体（MICS：范围，1-2微克/毫升） 。此外，31h抑制了GyrB突变体，该突变体可能对其他药物产生耐药性。基于这些数据，我们希望31h的结构衍生物将代表迈向不受现有抗药性影响的临床有效的多靶点抗微生物剂的一步。
• Synthesis and Evaluation of <i>N</i> -Phenylpyrrolamides as DNA Gyrase B Inhibitors
  作者：Martina Durcik、Päivi Tammela、Michaela Barančoková、Tihomir Tomašič、Janez Ilaš、Danijel Kikelj、Nace Zidar

  DOI：10.1002/cmdc.201700549

  日期：2018.1.22

  bacterial strains. The most potent compound displayed an IC50 of 47 nm against E. coli DNA gyrase, and a minimum inhibitory concentration (MIC) of 12.5 μm against the Gram‐positive Enterococcus faecalis. Some compounds displayed good antibacterial activities against an efflux‐pump‐deficient E. coli strain (MIC=6.25 μm) and against wild‐type E. coli in the presence of efflux pump inhibitor PAβN (MIC=3.13 μm)

  DNA促旋酶和拓扑异构酶IV的ATP竞争性抑制剂是在抗菌产品中没有代表的最有趣的一类抗菌药物。我们开发了32种新的N-苯基吡咯酰胺，并针对来自大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的DNA促旋酶和拓扑异构酶IV进行了评估。研究了对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌菌株的抗菌活性。最有效的化合物显示的IC 50的子47n米针对大肠杆菌DNA促旋酶，和12.5μ的最小抑制浓度（MIC）米对抗革兰氏阳性粪肠球菌。一些化合物显示针对外排泵缺陷良好的抗菌活性的大肠杆菌菌株（MIC = 6.25μ米）和对野生型大肠杆菌在外排泵的存在抑制剂PAβN（MIC = 3.13μ米）。在这里，我们描述了有关N-苯基吡咯酰胺DNA旋转酶B抑制剂的结构-活性关系的新发现，并研究了对于此类化合物的抗菌活性重要的因素。
• Dual <i>Escherichia coli</i> DNA Gyrase A and B Inhibitors with Antibacterial Activity
  作者：Benedetta Fois、Žiga Skok、Tihomir Tomašič、Janez Ilaš、Nace Zidar、Anamarija Zega、Lucija Peterlin Mašič、Petra Szili、Gábor Draskovits、Ákos Nyerges、Csaba Pál、Danijel Kikelj

  DOI：10.1002/cmdc.201900607

  日期：2020.2.5

  facilitating entry of nonpermeating GyrB inhibitors into bacteria by conjugation with ciprofloxacin, a highly permeable GyrA inhibitor. A hybrid molecule containing GyrA and GyrB inhibitor parts entering the bacterial cell would then elicit a strong antibacterial effect by inhibition of both the GyrA and GyrB subunits of DNA gyrase and potentially slow bacterial resistance development.

  耐多药细菌的出现是对全球健康的威胁，因此有必要发现新的抗菌素和与细菌感染作斗争的新策略。我们报告一流的DNA回旋酶B（GyrB）抑制剂/环丙沙星杂种，对大肠杆菌表现出抗菌活性。尽管DNA旋转酶ATPase抑制实验，DNA旋转酶超螺旋测定和体外抗菌测定表明杂合体与大肠杆菌GyrA和GyrB亚基结合，但与GyrA氟喹诺酮结合位点的相互作用似乎是其抗菌活性的唯一原因。我们的研究结果为通过与高渗透性GyrA抑制剂环丙沙星结合促进非渗透性GyrB抑制剂进入细菌的新概念奠定了基础。
• New N -phenylpyrrolamide DNA gyrase B inhibitors: Optimization of efficacy and antibacterial activity
  作者：Martina Durcik、Denise Lovison、Žiga Skok、Cristina Durante Cruz、Päivi Tammela、Tihomir Tomašič、Davide Benedetto Tiz、Gábor Draskovits、Ákos Nyerges、Csaba Pál、Janez Ilaš、Lucija Peterlin Mašič、Danijel Kikelj、Nace Zidar

  DOI：10.1016/j.ejmech.2018.05.011

  日期：2018.6

  85 nM against E. coli DNA gyrase displays the most potent antibacterial activity, with MIC values of 1.56 μM against Enterococcus faecalis, and 3.13 μM against wild type S. aureus, methicillin-resistant S. aureus (MRSA) and vancomycin-resistant Enterococcus (VRE). The activity against wild type E. coli in the presence of efflux pump inhibitor phenylalanine-arginine β-naphthylamide (PAβN) is 4.6 μM.

  位于 DNA 促旋酶 B 亚基上的 ATP 结合位点是开发新抗菌剂的一个有吸引力的目标。近几十年来，已经发现了几种小分子抑制剂类别，但迄今为止还没有一种进入市场。我们在此展示了对来自大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的拓扑异构酶 IV具有低纳摩尔 IC 50值和亚微摩尔 IC 50值的有前景的新系列N-苯基吡咯酰胺的发现。该系列中最有效的化合物对大肠杆菌的 IC 50值为 13 nM回旋。对革兰氏阳性菌的最低抑菌浓度 (MIC) 在低微摩尔范围内。恶二唑酮衍生物11a对大肠杆菌DNA 促旋酶的 IC 50值为 85 nM，显示出最有效的抗菌活性，对粪肠球菌的 MIC 值为 1.56 μM ，对野生型金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林S.的 MIC 值为 3.13 μM . 金黄色葡萄球菌(MRSA) 和耐万古霉素肠球菌(VRE)。在外排泵抑制剂苯丙氨酸-精氨酸 β-萘酰胺 (PAβN) 存在下，对野生型大肠杆菌的活性为