5,6,7,8-trihydrofolsaeure | 135-16-0

• 物质功能分类: 原料药 - 维生素类与矿物质类药 - 维生素C类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 蝶啶及其衍生物
• 英文名称: 5,6,7,8-trihydrofolsaeure
• 英文别名: Tetrahydrofolic-Saeure；N-(5,6,7,8-tetrahydro-pteroyl)-glutamic acid；(6S)-5,6,7,8-tetrahydrofolic acid；(6S)-tetrahydrofolic acid；5,6,7,8-Tetrahydrofolic acid；2-[[4-[[(6S)-2-amino-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-3H-pteridin-6-yl]methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid
• CAS: 135-16-0
• 化学式: C₁₉H₂₃N₇O₆
• 分子量: 445.435
• InChiKey: MSTNYGQPCMXVAQ-PXYINDEMSA-N

物化性质

• 熔点：
  >162°C (dec.)
• 沸点：
  555.12°C (rough estimate)
• 密度：
  1.4216 (rough estimate)
• 溶解度：
  碱性溶液（微溶）、DMSO（微溶）、甲醇（微溶、加热、超声处理）
• LogP：
  -3.685 at 25℃
• 物理描述：
  Solid

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.6
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.32
• 拓扑面积：
  207
• 氢给体数：
  8
• 氢受体数：
  10

安全信息

• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2933990090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

四氢叶酸简介

四氢叶酸是体内一碳单位转移酶系统中的辅酶。它是由叶酸在维生素C和NADH+的存在下，通过叶酸还原酶的作用生成二氢叶酸，再由二氢叶酸还原酶催化生成的。作为一碳基团的载体，四氢叶酸参与嘌呤、胸腺嘧啶核苷酸的合成，并对正常血细胞的生成具有促进作用。因此，当叶酸缺乏或某些药物抑制了叶酸还原酶，使叶酸不能转变为四氢叶酸时，都会影响血细胞的发育和成熟，导致巨幼红细胞性贫血。

叶酸作为一碳单位载体，而四氢叶酸是另一种形式的一碳单位载体。叶酸属于水溶性维生素B混合物的一部分，并且其结构与四氢叶酸相似。四氢叶酸在体内通过一系列酶促反应参与多种代谢过程，包括DNA和RNA的合成、氨基酸代谢以及神经递质的生成。

四氢叶酸的作用机制 细胞毒性效应

四氢叶酸（THF）对Adb-/- DT40细胞具有细胞毒作用。在0至200 µM范围内，持续3天的暴露会导致这些细胞活力迅速下降。此外，在相同浓度和16小时内处理Adb-/- DT40细胞时，THF可剂量依赖性地促进FANCD2和ser139-H2AX焦点形成。

DNA损伤反应

四氢叶酸通过激活DNA损伤反应（DDR）引发细胞内一系列事件。这种作用是由于胸苷酸合成酶的不受控制活性导致的脱氧核糖核酸（DNA）碱基消耗不足，从而促进同源重组修复机制的启动。

实验研究结果 细胞活力实验

• 实验条件：Adb-/- DT40细胞，浓度范围为0至200 µM，孵育时间为3天。
• 结果：四氢叶酸处理导致Adb-/- DT40细胞的存活率迅速降低。

蛋白质印迹分析

• 实验条件：Adb-/- DT40细胞，浓度范围为0至200 µM，孵育时间为16小时。
• 结果：四氢叶酸剂量依赖性地促进了Adb-/-细胞中FANCD2和ser139-H2AX焦点的形成。

体内研究

对腺苷脱氨酶（ADH）缺失小鼠模型（Adb-/-）进行四氢叶酸治疗，结果表明该药物可干扰造血过程，并通过增加ser139-H2AX磷酸化和减少祖细胞存活率来影响骨髓细胞的生存。具体实验条件如下：

• 动物模型：Adb-/-小鼠
• 剂量：62.5 mg/kg
• 给药方式：腹腔注射；每日给药一次
• 结果：引发造血过程紊乱，增加ser139-H2AX磷酸化，并减少祖细胞（HSPCs）的存活率。这表明过量四氢叶酸可能对骨髓细胞产生致突变和基因毒性效应。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5,6,7,8-trihydrofolsaeure 以 乙醇 、 水 为溶剂， 生成 magnesium salt of (6S)-tetrahydrofolic acid
  参考文献：
  名称：

  Stable crystalline tetrahydrofolic acid salts

  摘要：

  本发明涉及(6R,S)-、(6S)-和(6R)-四氢叶酸的稳定晶体盐，以及制备这些盐的方法和它们作为药物和制药制剂生产成分的用途。

  公开号：

  US05817659A1
• 作为产物：
  描述：

  folate 在 盐酸 、 sodium hydroxide 、 sodium borohydrid 作用下， 以 水 为溶剂， 生成 5,6,7,8-trihydrofolsaeure
  参考文献：
  名称：

  Stable crystalline (6R) -tetrahydrofolic acid

  摘要：

  纯净且极其稳定的结晶（6S）-和（6R）-四氢叶酸，即使在没有添加稳定剂的情况下暴露在空气和高温下，也是绝对惰性的。通过在pH为≥3.5的条件下制备结晶（6S）-四氢叶酸和在pH为≥2的条件下制备结晶（6R）-四氢叶酸的结晶过程来制备。

  公开号：

  US20010002398A1

文献信息

• [EN] FOLATE SALTS FOR MEDICAL USE<br/>[FR] SELS DE FOLATE À USAGE MÉDICAL
  申请人：APROFOL AG

  公开号：WO2019063236A1

  公开（公告）日：2019-04-04

  The invention relates to amorphous folate salt. The salt consists of a folate anion and an organic cation. The folate anion is selected from the group consisting of 5-formyl-(6S)-tetrahydrofolic acid, 10-formyl-(6R)-tetrahydrofolic acid, 5-methyl- (6S)-tetrahydrofolic acid, (6S)-tetrahydrofolic acid, 5,10-Methylene-(6R)- tetrahydrofolic acid, and its oxidized derivatives JK12A and Mefox, and the cation is an organic compound selected from the group arginine, choline, acetylcholine, 1,1-dimethyl-biguanidin phenylethylbiguanidin, betaine-methylester and dimethylanninoethanol. The cation is an organic compound with a complementary pharmacological activity.

  该发明涉及非晶态叶酸盐。该盐由叶酸阴离子和有机阳离子组成。叶酸阴离子选自5-甲酰-(6S)-四氢叶酸、10-甲酰-(6R)-四氢叶酸、5-甲基-(6S)-四氢叶酸、(6S)-四氢叶酸、5,10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸及其氧化衍生物JK12A和Mefox等，阳离子选自精氨酸、胆碱、乙酰胆碱、1,1-二甲基-双胍苯乙双胍、甜菜碱甲酯和二甲基氨基乙醇等有机化合物。该阳离子是具有互补药理活性的有机化合物。
• FOLATES, COMPOSITIONS AND USES THEREOF
  申请人：Valoti Ermanno

  公开号：US20090209543A1

  公开（公告）日：2009-08-20

  The present invention relates to folates, compositions and uses thereof; In particular, this invention describes a crystalline or amorphous compound which is a substituted or unsubstituted folate or a reduced folate, or the natural or unnatural isomers thereof, of at least one organic base, as well as compositions and uses thereof. The compounds of the invention show a long lasting stability as well as a peculiarly high water-solubility.

  本发明涉及叶酸、其组合物和用途；具体而言，本发明描述了一种结晶或非晶化合物，该化合物是一种取代或未取代的叶酸或还原叶酸，或其至少一种有机碱的天然或非天然异构体，以及其组合物和用途。本发明的化合物表现出长期稳定性以及异常高的水溶性。
• METHODS FOR THE MODULATION OF CRP BY THE SELECTIVE MODULATION OF PPAR DELTA
  申请人：Rao Tadimeti S.

  公开号：US20080004281A1

  公开（公告）日：2008-01-03

  The present invention discloses methods to reduce C-reactive protein (CRP) in patients in need thereof comprising the selective modulation of PPARδ.

  本发明揭示了一种减少需要的患者中C-反应蛋白（CRP）的方法，包括选择性调节PPARδ。
• [EN] STABLE PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING FOLATES<br/>[FR] COMPOSITION PHARMACEUTIQUE STABLE CONTENANT DES FOLATES
  申请人：APROFOL AG

  公开号：WO2014177274A1

  公开（公告）日：2014-11-06

  The administration of leucovorin as well as other active, reduced folates are useful as an antidote to drugs which act as folic acid antagonists and in combination chemotherapy with 5-FU. The most often used calcium salts of the folates have a low solubility in water and form almost insoluble degradation products. Therefore aqueous solutions are unstable and precipitates are resulting. Precipitates in injectable products present an unacceptable safety risk to patients. Stable high strength pharmaceutical aqueous compositions are formed containing calcium salts, magnesium or zinc salts of the reduced folates leucovorin, (6R,S)-tetrahydrofolic acid, (6S)-tetrahydrofolic acid, 5,10- methylene-(6R,S)-tetrahydrofolate, 5,10-methylene-(6R)-tetrahydrofolate, 5- methyl-(6R,S)-tetrahydrofolate or 5-methyl-(6S)-tetrahydrofolate and one or more of the compounds sodium gluconate, potassium gluconate, glycerophosphate disodium salt or glycerophosphate dipotassium salt.

  亚叶酸及其他活性的、还原的叶酸的使用作为对作为叶酸拮抗剂的药物的解毒剂以及与5-氟尿嘧啶联合化疗是有用的。叶酸的钙盐通常在水中溶解度较低，并形成几乎不溶解的降解产物。因此，水溶液是不稳定的，会产生沉淀。注射产品中的沉淀对患者构成不可接受的安全风险。形成了稳定的高强度药用水性配方，其中包含亚叶酸、(6R,S)-四氢叶酸、(6S)-四氢叶酸、5,10-亚甲基-(6R,S)-四氢叶酸、5,10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸、5-甲基-(6R,S)-四氢叶酸或5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钙盐、镁盐或锌盐以及一种或多种化合物，如葡萄糖酸钠、葡萄糖酸钾、二钠甘油磷酸盐或二钾甘油磷酸盐。
• Pharmaceutical compositions and therapeutic applications for the use of a novel vitamin B12 derivative, N-acetyl-L-cysteinylcobalamin
  申请人：Brasch E. Nicola

  公开号：US20080076733A1

  公开（公告）日：2008-03-27

  Therapeutic applications, such as prevention, treatment and supplementation, for the use of novel and other thiolatocobalamins to protect human cells against the effects of oxidative stress. In particular, this invention relates to the use of a novel synthetic thiolatocobalamin, N-acetyl-L-cysteinylcobalamin (NACCbl) to protect animal cells against oxidative stress damage. This invention also relates to the use of thiolatocobalamins, such as NACCbl, in lieu of current, commercially available forms of vitamin B 12 for the treatment and prevention of conditions associated with oxidative stress damage and for dietary supplementation.

  治疗应用，如预防、治疗和补充，用于利用新型和其他硫代胺基钴胺保护人类细胞免受氧化应激的影响。具体而言，本发明涉及使用一种新型合成硫代胺基钴胺，N-乙酰-L-半胱氨酰胺基钴胺（NACCbl）来保护动物细胞免受氧化应激损伤。本发明还涉及使用硫代胺基钴胺，如NACCbl，代替当前市售的维生素B12形式，用于治疗和预防与氧化应激损伤相关的疾病，并用于膳食补充。