ethyl (1-((4-((4-fluorobenzyl)carbamoyl)-1-methyl-2-(2-(5-methyl-1,3,4-oxadiazole-2-carboxamido)propan-2-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)ethyl) carbonate | 1538603-90-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 英文名称: ethyl (1-((4-((4-fluorobenzyl)carbamoyl)-1-methyl-2-(2-(5-methyl-1,3,4-oxadiazole-2-carboxamido)propan-2-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)ethyl) carbonate
• 英文别名: Ethyl 1-[4-[(4-fluorophenyl)methylcarbamoyl]-1-methyl-2-[2-[(5-methyl-1,3,4-oxadiazole-2-carbonyl)amino]propan-2-yl]-6-oxopyrimidin-5-yl]oxyethyl carbonate；ethyl 1-[4-[(4-fluorophenyl)methylcarbamoyl]-1-methyl-2-[2-[(5-methyl-1,3,4-oxadiazole-2-carbonyl)amino]propan-2-yl]-6-oxopyrimidin-5-yl]oxyethyl carbonate
• CAS: 1538603-90-5
• 化学式: C₂₅H₂₉FN₆O₈
• 分子量: 560.539
• InChiKey: RSSRYSPYSWIJRL-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.1
• 重原子数：
  40
• 可旋转键数：
  12
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.4
• 拓扑面积：
  175
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  12

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  ethyl (1-((4-((4-fluorobenzyl)carbamoyl)-1-methyl-2-(2-(5-methyl-1,3,4-oxadiazole-2-carboxamido)propan-2-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)ethyl) carbonate 在 Chiralpak IC 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 生成 (S)-ethyl (1-((4-((4-fluorobenzyl)carbamoyl)-1-methyl-2-(2-(5-methyl-1,3,4-oxadiazole-2-carboxamido)propan-2-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)ethyl) carbonate 、 (R)-ethyl (1-((4-((4-fluorobenzyl)carbamoyl)-1-methyl-2-(2-(5-methyl-1,3,4-oxadiazole-2-carboxamido)propan-2-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)ethyl) carbonate
  参考文献：
  名称：

  仔细导航MK-8970的晶体学景观：雷尔tegravir的外消旋乙缩醛碳酸盐前药

  摘要：

  MK-8970是raltegravir（Isentress）的碳酸乙缩醛前药。这项工作介绍了默克团队对MK-8970的多态性，发现的结晶形式之间的热力学关系以及针对解决关键加工挑战的知识实现的研究。根据溶解度数据确定，MK-8970存在两种对映体多晶型物，交叉温度约为117°C。根据单晶X射线结构数据，MK-8970的晶型2是在环境温度下稳定的晶型，证实是真正的外消旋晶型，而不是团块。在准备按比例放大MK-8970时，通过绘制相关晶型在乙酸乙酯中的溶解度曲线作为温度的函数来建立晶型控制。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.5b00129
• 作为产物：
  描述：

  雷特格韦 、 1-氯乙基乙基碳酸酯 在 18-冠醚-6 、 potassium carbonate 、 potassium iodide 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 ethyl (1-((4-((4-fluorobenzyl)carbamoyl)-1-methyl-2-(2-(5-methyl-1,3,4-oxadiazole-2-carboxamido)propan-2-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)ethyl) carbonate
  参考文献：
  名称：

  [EN] HIV TREATMENT WITH AMIDO-SUBSTITUTED PYRIMIDINONE DERIVATIVES
  [FR] DÉRIVÉS DE PYRIMIDINONE AMIDO-SUBSTITUÉE POUVANT ÊTRE UTILISÉS EN VUE DU TRAITEMENT DE L'INFECTION PAR LE VIH

  摘要：

  本发明涉及式(I)的酰胺取代嘧啶酮衍生物及其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6的定义如本文所述。本发明还涉及包含至少一种酰胺取代嘧啶酮衍生物的组合物以及使用酰胺取代嘧啶酮衍生物治疗或预防主体的HIV感染的方法。

  公开号：

  WO2014014933A1

文献信息

• Discovery of MK-8970: An Acetal Carbonate Prodrug of Raltegravir with Enhanced Colonic Absorption
  作者：Abbas M. Walji、Rosa I. Sanchez、Sophie-Dorothee Clas、Rebecca Nofsinger、Manuel de Lera Ruiz、Jing Li、Amrithraj Bennet、Christopher John、David Jonathan Bennett、John M. Sanders、Christina N. Di Marco、Somang Hope Kim、Jaume Balsells、Scott S. Ceglia、Qun Dang、Kimberly Manser、Becky Nissley、John S. Wai、Michael Hafey、Junying Wang、Gene Chessen、Allen Templeton、John Higgins、Ronald Smith、Yunhui Wu、Jay Grobler、Paul J. Coleman

  DOI：10.1002/cmdc.201402393

  日期：2015.2

  frequent dosing represents an important goal within drug discovery. Herein, we present the discovery of ethyl (1‐((4‐((4‐fluorobenzyl)carbamoyl)‐1‐methyl‐2‐(2‐(5‐methyl‐ 1,3,4‐oxadiazole‐2‐carboxamido)propan‐2‐yl)‐6‐oxo‐1,6‐dihydropyrimidin‐5‐yl)oxy)ethyl) carbonate (MK‐8970), a highly optimized prodrug of raltegravir (Isentress). Raltegravir is a small molecule HIV integrase strand‐transfer inhibitor

  开发新的针对HIV-1感染的抗逆转录病毒疗法并可能减少给药频率，这是药物发现中的重要目标。在此，我们介绍了乙基（1-（（（4-（（4-氟苄基）氨基甲酰基）-1）-甲基-2-（2-（5-甲基-1,3,4-恶二唑-2-羧酰胺基）的发现丙炔基-2-基）-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基）氧基）乙基）碳酸酯（MK-8970），一种高度优化的raltegravir前药（Isentress）。Raltegravir是一种小分子HIV整合酶链转移抑制剂，已批准用于每日两次的HIV感染治疗。设计了两类前药以增强结肠吸收，并在体外和体内不同物种的药代动力学研究中评估了衍生物，
• AMIDO-SUBSTITUTED PYRIMIDINONE DERIVATIVES USEFUL FOR THE TREATMENT OF HIV INFECTION
  申请人：MERCK SHARP & DOHME CORP.

  公开号：US20150166520A1

  公开（公告）日：2015-06-18

  The present invention relates to Amido-Substituted Pyrimidinone Derivatives of Formula (I), and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are as defined herein. The present invention also relates to compositions comprising at least one Amido-Substituted Pyrimidinone Derivative, and methods of using the Amido-Substituted Pyrimidinone Derivatives for treating or preventing HIV infection in a subject.
• [EN] HIV TREATMENT WITH AMIDO-SUBSTITUTED PYRIMIDINONE DERIVATIVES<br/>[FR] DÉRIVÉS DE PYRIMIDINONE AMIDO-SUBSTITUÉE POUVANT ÊTRE UTILISÉS EN VUE DU TRAITEMENT DE L'INFECTION PAR LE VIH
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2014014933A1

  公开（公告）日：2014-01-23

  The present invention relates to Amido-Substituted Pyrimidinone Derivatives of Formula (I), and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein R1, R2, R3, R4, R5 and R6 are as defined herein. The present invention also relates to compositions comprising at least one Amido-Substituted Pyrimidinone Derivative, and methods of using the Amido-Substituted Pyrimidinone Derivatives for treating or preventing HIV infection in a subject.

  本发明涉及式(I)的酰胺取代嘧啶酮衍生物及其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6的定义如本文所述。本发明还涉及包含至少一种酰胺取代嘧啶酮衍生物的组合物以及使用酰胺取代嘧啶酮衍生物治疗或预防主体的HIV感染的方法。
• Careful Navigation of the Crystallographic Landscape of MK-8970: A Racemic Acetal Carbonate Prodrug of Raltegravir
  作者：Nancy Tsou、C. Scott Shultz、Teresa Andreani、Richard G. Ball、Andrew Brunskill、Jaume Balsells、Ryan D. Cohen、Jimmy DaSilva、Jing Li、Robert A. Reamer、Manuel de Lera Ruiz、Narayan Variankaval、Richard J. Varsolona、Nobuyoshi Yasuda、Gregory York

  DOI：10.1021/acs.oprd.5b00129

  日期：2015.12.18

  MK-8970 is an acetal carbonate prodrug of raltegravir (Isentress). This work presents the Merck team’s investigations into the polymorphism of MK-8970, the thermodynamic relationship between the discovered crystalline forms, and implementation of that knowledge toward solving key processing challenges. MK-8970 was found to exist in two enantiotropic polymorphs, with a crossover temperature of approximately

  MK-8970是raltegravir（Isentress）的碳酸乙缩醛前药。这项工作介绍了默克团队对MK-8970的多态性，发现的结晶形式之间的热力学关系以及针对解决关键加工挑战的知识实现的研究。根据溶解度数据确定，MK-8970存在两种对映体多晶型物，交叉温度约为117°C。根据单晶X射线结构数据，MK-8970的晶型2是在环境温度下稳定的晶型，证实是真正的外消旋晶型，而不是团块。在准备按比例放大MK-8970时，通过绘制相关晶型在乙酸乙酯中的溶解度曲线作为温度的函数来建立晶型控制。