2H-Quinolizinium, 3-(di-2-thienylmethylene)octahydro-5-methyl-,bromide | 69664-12-6

• 物质功能分类: 原料药 - 消化系统用药 - 胃肠动力药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹嗪类
• 英文名称: 2H-Quinolizinium, 3-(di-2-thienylmethylene)octahydro-5-methyl-,bromide
• 英文别名: Tiquizium bromide；3-(di-thiophen-2-yl-methylene)-5c-methyl-(9ar)-octahydro-quinolizinium; bromide
• CAS: 69664-12-6；71731-58-3；71731-59-4
• 化学式: Br*C₁₉H₂₄NS₂
• 分子量: 410.442
• InChiKey: VKBNGRDAHSELMQ-PXPMWPIZSA-M

物化性质

• 熔点：
  278-281° (dec)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.41
• 重原子数：
  23.0
• 可旋转键数：
  2.0
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.47
• 拓扑面积：
  0.0
• 氢给体数：
  0.0
• 氢受体数：
  2.0

制备方法与用途

作用

替喹溴铵的作用机制在于其在毒蕈碱受体部位具有竞争性抗乙酰胆碱作用，对消化道等内脏平滑肌表现出选择性和强大的解痉效果。相较于丁溴东莨菪碱，它对胃液分泌的抑制作用更为显著。

应用

替喹溴铵适用于治疗胃炎、胃和十二指肠溃疡、肠炎、过敏性结肠综合征以及由胆囊或胆道疾病引起的痉挛与运动功能亢进。

药代动力学

成人口服10mg替喹溴铵后，药物在血清中的浓度会在约1.5小时达到峰值，约为10ng/ml，其清除半衰期大约为1.4小时。在6小时内，有超过90%的药物被排出体外；而在24小时内，原药总排泄量占给药剂量的比例约为0.9%左右。尿液中主要检测到代谢物包括噻吩环-0-硫酸酯和少量的噻吩环-0-葡萄糖醛酸苷。由此可见，替喹溴铵在人体内的主要代谢途径是噻吩环的羟基化过程。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  ((9ar)-octahydro-quinolizin-3c-yl)-di-thiophen-2-yl-methanol 在 盐酸 作用下， 以 甲醇 、 乙醇 为溶剂， 生成 2H-Quinolizinium, 3-(di-2-thienylmethylene)octahydro-5-methyl-,bromide
  参考文献：
  名称：

  解痉药的研究。I.1-，2-和3-二芳基亚甲基喹喔啉季铵盐的合成和抗胆碱能活性。

  摘要：

  作为寻找新型解痉药物的一部分，我们合成了1-、2-和3-二芳基亚甲基吡咯并吡啶季铵盐（4-15），它们可以被认为是二苯胺甲基硫酸酯（1）或替匹碘胺溴化物（2）的构象刚性衍生物。将乙氧羰基吡咯并吡啶（16、21和30）与苯基锂或2-噻吩基溴化镁进行格氏反应，随后进行脱水，得到了二芳基亚甲基吡咯并吡啶（19、20、24、25、33和34）。用甲基溴对1-取代衍生物（19和20）进行季铵化，仅得到了顺式甲溴化物（4和6）。类似的处理下，2-取代衍生物（24和25）分别得到了反式（8a和9a）和顺式（8b和9b）两种异构的甲溴化物，3-取代衍生物也得到了反式（12a和13a）和顺式甲溴化物（12b和13b）。这些甲溴化物的立体化学通过热异构化实验和1H及13C核磁共振谱中N+-甲基信号的化学位移得到确认。季铵盐（4-15）表现出比1和2更强的抗胆碱能活性，其中几种化合物（8、9和13）的活性等于或高于阿托品。本文讨论了这些化合物的结构-活性关系。

  DOI：

  10.1248/cpb.27.1454

文献信息

• Studies on antispasmodics. I. Synthesis and anticholinergic activity of 1-, 2-, and 3-diarylmethylenequinolizidine quaternary ammonium salts.
  作者：EIICHI KOSHINAKA、NOBUO OGAWA、SAKAE KURATA、KAGARI YAMAGISHI、SHINJI KUBO、ISSEI MATSUBARA、HIDEO KATO

  DOI：10.1248/cpb.27.1454

  日期：——

  As part of a search for new antispasmodic agents, we have synthesized 1-, 2-, and 3-diarylmethylenequinolizidine quaternary ammonium salts (4-15), which can be regarded as conformationally rigid derivatives of diphemanil methylsulfate (1) or timepidium bromide (2). The Grignard reaction of ethoxycarbonylquinolizidines (16, 21, and 30) with phenyllithium or 2-thienylmagnesiumbromide, followed by dehydration, afforded diarylmethylenequinolizidines (19, 20, 24, 25, 33, and 34). Quaternization of the 1-substituted derivatives (19 and 20) with methyl bromide afforded only the cis methobromides (4 and 6). On similar treatment, the 2-substituted derivatives (24 and 25) each afforded two isomeric methobromides, the trans (8a and 9a) and cis (8b and 9b), and the 3-substituted derivatives also afforded trans (12a and 13a) and cis methobromides (12b and 13b). The stereochemistry of these methobromides was confirmed by thermal isomerization experiments and the chemical shifts of N+-methyl signals in the 1H-and 13C-nuclear magnetic resonance spectra. The quaternary ammonium salts (4-15) exhibited more potent anticholinergic activity than 1 and 2, and the activities of several compounds (8, 9, and 13) were equal to or greater than that of atropine. The structure-activity relationships of these compounds are discussed.

  作为寻找新型解痉药物的一部分，我们合成了1-、2-和3-二芳基亚甲基吡咯并吡啶季铵盐（4-15），它们可以被认为是二苯胺甲基硫酸酯（1）或替匹碘胺溴化物（2）的构象刚性衍生物。将乙氧羰基吡咯并吡啶（16、21和30）与苯基锂或2-噻吩基溴化镁进行格氏反应，随后进行脱水，得到了二芳基亚甲基吡咯并吡啶（19、20、24、25、33和34）。用甲基溴对1-取代衍生物（19和20）进行季铵化，仅得到了顺式甲溴化物（4和6）。类似的处理下，2-取代衍生物（24和25）分别得到了反式（8a和9a）和顺式（8b和9b）两种异构的甲溴化物，3-取代衍生物也得到了反式（12a和13a）和顺式甲溴化物（12b和13b）。这些甲溴化物的立体化学通过热异构化实验和1H及13C核磁共振谱中N+-甲基信号的化学位移得到确认。季铵盐（4-15）表现出比1和2更强的抗胆碱能活性，其中几种化合物（8、9和13）的活性等于或高于阿托品。本文讨论了这些化合物的结构-活性关系。