多巴胺受体在控制大脑生理学方面发挥着不可或缺的作用。重要的是,具有偏向信号特性的
多巴胺受体亚型选择性激动剂和拮抗剂已成功治疗精神疾病,且副作用发生率低。为此,我们最近设计并开发了SK609,这是一种具有非典型信号传导特性的
多巴胺D3受体(D3R)选择性激动剂。SK609 在偏侧帕
金森病大鼠中显示出逆转运动不能和减少
左旋多巴引起的运动障碍的功效。在当前的研究中,我们证明当浓度为 10 μM 时,SK609 对 D3R 具有高选择性,而对 D2R 高亲和力或低亲和力状态没有结合亲和力。此外,根据 ERK1/2
磷酸化功能测定中重复激动剂治疗反应所确定,SK609 及其类似物不会诱导 D3R 脱敏。最重要的是,SK609 及其类似物优先通过 G 蛋白依赖性途径发出信号,并且不招募 β-arrestin-2,这表明对 G 蛋白依赖性途径的功能偏向。使用 SK609 类似物进行的构效关系 (
SAR)