diisopropyl (2-(2-amino-6-(cyclopropylamino)-9H-purin-9-yl)ethoxy)methylphosphonate | 859209-57-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 咪唑并嘧啶类
• 英文名称: diisopropyl (2-(2-amino-6-(cyclopropylamino)-9H-purin-9-yl)ethoxy)methylphosphonate
• 英文别名: 6-N-cyclopropyl-9-[2-[di(propan-2-yloxy)phosphorylmethoxy]ethyl]purine-2,6-diamine
• CAS: 859209-57-7
• 化学式: C₁₇H₂₉N₆O₄P
• 分子量: 412.429
• InChiKey: BISFPJYBUKCZFG-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  636.7±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.46±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.3
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.71
• 拓扑面积：
  126
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  diisopropyl (2-(2-amino-6-(cyclopropylamino)-9H-purin-9-yl)ethoxy)methylphosphonate 在 水 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 反应 0.17h， 生成 N₆-cyclopropyl-2,6-diamino-9-[2-(phosphonomethoxy)ethyl]purine
  参考文献：
  名称：

  Synthesis and Cytostatic Activity of N-[2-(Phosphonomethoxy)alkyl] Derivatives of N6-Substituted Adenines, 2,6-Diaminopurines and Related Compounds

  摘要：

  N6-取代腺嘌呤和2,6-二氨基嘌呤衍生物9-[2-(磷酸甲氧基)-乙基]（PME）、9-[(R)-2-(磷酸甲氧基)丙基] [(R)-PMP] 和对映体(S)-PMP 系列通过初级或次级胺与6-氯-9-{[2-(二异丙氧磷酰基)甲氧基]烷基}嘌呤（26-28）或2-氨基-6-氯-9-{[2-(二异丙氧磷酰基)甲氧基]烷基}嘌呤（29-31）的反应合成，随后用溴化(三甲基)硅烷和水解处理二酯中间体32。二酯32也可通过N6-取代嘌呤与带有二异丙氧磷酰基的合成物23-25发生反应获得。2-氨基-6-氯嘌呤（9）与二乙基[2-(2-氯乙氧基)乙基]磷酸酯（148）的烷基化反应得到二酯149，类似地转化为N6-取代2,6-二氨基-9-[2-(2-磷酸乙氧基)乙基]嘌呤151-153。N6-取代2,6-二氨基嘌呤与(R)-[(三苄氧基)甲基]环氧乙烷（155）发生烷基化反应，随后用二甲基甲酰胺二甲基缩醛和与异丙基[(对甲苯磺酰氧基)甲基]磷酸酯（158）发生缩合反应，然后去保护中间体159得到N6-取代2,6-二氨基-9-[(S)-3-羟基-2-(磷酸甲氧基)丙基]嘌呤160-163。体外细胞毒活性最高的是以下2,6-二氨基-9-[2-(磷酸甲氧基)乙基]嘌呤（PMEDAP）的N6-衍生物：2,2,2-三氟乙基（53）、烯丙基（54）、[(2-二甲基氨基)乙基]（68）、环丙基（75）和二甲基（91）。在CCRF-CEM细胞中，环丙基衍生物75被脱氨基化为鸟嘌呤衍生物PMEG（3），然后转化为其二磷酸盐。

  DOI：

  10.1135/cccc20011545
• 作为产物：
  描述：

  2-氨基-6-氯嘌呤 在 caesium carbonate 作用下， 以 乙醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 24.0h， 生成 diisopropyl (2-(2-amino-6-(cyclopropylamino)-9H-purin-9-yl)ethoxy)methylphosphonate
  参考文献：
  名称：

  Synthesis and Cytostatic Activity of N-[2-(Phosphonomethoxy)alkyl] Derivatives of N6-Substituted Adenines, 2,6-Diaminopurines and Related Compounds

  摘要：

  N6-取代腺嘌呤和2,6-二氨基嘌呤衍生物9-[2-(磷酸甲氧基)-乙基]（PME）、9-[(R)-2-(磷酸甲氧基)丙基] [(R)-PMP] 和对映体(S)-PMP 系列通过初级或次级胺与6-氯-9-{[2-(二异丙氧磷酰基)甲氧基]烷基}嘌呤（26-28）或2-氨基-6-氯-9-{[2-(二异丙氧磷酰基)甲氧基]烷基}嘌呤（29-31）的反应合成，随后用溴化(三甲基)硅烷和水解处理二酯中间体32。二酯32也可通过N6-取代嘌呤与带有二异丙氧磷酰基的合成物23-25发生反应获得。2-氨基-6-氯嘌呤（9）与二乙基[2-(2-氯乙氧基)乙基]磷酸酯（148）的烷基化反应得到二酯149，类似地转化为N6-取代2,6-二氨基-9-[2-(2-磷酸乙氧基)乙基]嘌呤151-153。N6-取代2,6-二氨基嘌呤与(R)-[(三苄氧基)甲基]环氧乙烷（155）发生烷基化反应，随后用二甲基甲酰胺二甲基缩醛和与异丙基[(对甲苯磺酰氧基)甲基]磷酸酯（158）发生缩合反应，然后去保护中间体159得到N6-取代2,6-二氨基-9-[(S)-3-羟基-2-(磷酸甲氧基)丙基]嘌呤160-163。体外细胞毒活性最高的是以下2,6-二氨基-9-[2-(磷酸甲氧基)乙基]嘌呤（PMEDAP）的N6-衍生物：2,2,2-三氟乙基（53）、烯丙基（54）、[(2-二甲基氨基)乙基]（68）、环丙基（75）和二甲基（91）。在CCRF-CEM细胞中，环丙基衍生物75被脱氨基化为鸟嘌呤衍生物PMEG（3），然后转化为其二磷酸盐。

  DOI：

  10.1135/cccc20011545

文献信息

• A novel and efficient one-pot synthesis of symmetrical diamide (bis-amidate) prodrugs of acyclic nucleoside phosphonates and evaluation of their biological activities
  作者：Petr Jansa、Ondřej Baszczyňski、Martin Dračínský、Ivan Votruba、Zdeněk Zídek、Gina Bahador、George Stepan、Tomas Cihlar、Richard Mackman、Antonín Holý、Zlatko Janeba

  DOI：10.1016/j.ejmech.2011.05.040

  日期：2011.9

  bis-amidates in excellent yields (83–98%) and purity. The methodology has been applied to the synthesis of the potent anticancer agent GS-9219, and symmetrical bis-amidates of other biologically active phosphonic acids. Anti-HIV, antiproliferative, and immunomodulatory activities of the compounds are discussed including the bis-amidate prodrugs 14 and 17 that exhibited anti-HIV activity at submicromolar

  报道了一种从游离膦酸或膦酸酯二酯开始一锅合成无环核苷膦酸酯的二酰胺（双酰胺）前体药物的新颖有效的方法。膦酸酯二酯通过其双（三甲基甲硅烷基）酯的方法非常方便，消除了膦酸的分离和繁琐的纯化，并以极佳的收率（83-98％）和纯度提供了相应的双氨基酸酯。该方法已应用于有效的抗癌药GS-9219以及其他具有生物活性的膦酸的对称双氨基酸盐的合成。讨论了该化合物的抗HIV，抗增殖和免疫调节活性，包括双氨基酸盐前药14和17 在亚微摩尔浓度下表现出抗HIV活性，且细胞毒性最小。
• [EN] PHOSPHONATES, MONOPHOSPHONAMIDATES, BISPHOSPHONAMIDATES FOR THE TREATMENT OF VIRAL DISEASES<br/>[FR] PHOSPHONATES, MONOPHOSPHONAMIDATES, BISPHOSPHONAMIDATES POUR TRAITER DES MALADIES VIRALES
  申请人：GILEAD SCIENCES INC

  公开号：WO2005066189A1

  公开（公告）日：2005-07-21

  Compounds and compositions of Formula (I) are described, useful as anti-proliferative agents, and in particular anti-HPV.

  化合物和组合物的化学式（I）被描述，可用作抗增殖剂，特别是抗HPV。
• ANTI-PROLIFERATIVE COMPOUNDS, COMPOSITIONS, AND METHODS OF USE THEREOF
  申请人：Cheng Xiaoqin

  公开号：US20090291922A1

  公开（公告）日：2009-11-26

  Compounds and compositions of Formula I are described, useful as anti-proliferative agents, and in particular anti-HPV, wherein: Y 1A and Y 1B are independently Y 1 ; R X1 and R X2 are independently R X ; Y 1 is ═O, —O(R X ), ═S, —N(R X ), —N(O)(R X ), —N(OR X ), —N(O)(OR X ), or —N(N(R X )(R X )); R X is independently R 1 , R 2 , R 4 , W 3 , or a protecting group; R 1 is independently —H or alkyl of 1 to 18 carbon atoms; R 2 is independently R 3 or R 4 wherein each R 4 is independently substituted with 0 to 3 R 3 groups or taken together at a carbon atom, two R 2 groups form a ring of 3 to 8 carbons and the ring may be substituted with 0 to 3 R 3 groups; R 3 is R 3a , R 3b , R 3c or R 3d , provided that when R 3 is bound to a heteroatom, then R 3 is R 3c or R 3d ; R 3a is —H, —F, —Cl, —Br, —I, —CF 3 , —CN, N 3 , —NO 2 , or —OR 4 ; R 3b is ═O, —O(R 4 ), ═S, —N(R 4 ), —N(O)(R 4 ), —N(OR 4 ), —N(O)(OR 4 ), or —N(N(R 4 )(R 4 )); R 3c is —R 4 , —N(R 4 )(R 4 ), —SR 4 , —S(O)R 4 , —S(O) 2 R 4 , —S(O)(OR 4 ), —S(O) 2 (OR 4 ), —OC(R 3b )R 4 , —OC(R 3b )OR 4 , —OC(R 3b )(N(R 4 )(R 4 )), —SC(R 3b )R 4 , —SC(R 3b )OR 4 , —SC(R 3b )(N(R 4 )(R 4 )), —N(R 4 )C(R 3b )R 4 , —N(R 4 )C(R 3b )OR 4 , —N(R 4 )C(R 3b ) (N(R 4 )(R 4 )), W 3 or —R 5 W 3 ; R 3d is —C(R 3b )R 4 , —C(R 3b )OR 4 , —C(R 3b )W 3 , —C(R 3b )OW 3 or —C(R 3b )(N(R 4 )(R 4 )); R 4 is —H, or an alkyl of 1 to 18 carbon atoms, alkenyl of 2 to 18 carbon atoms, or alkynyl of 2 to 18 carbon atoms; R 5 is alkylene of 1 to 18 carbon atoms, alkenylene of 2 to 18 carbon atoms, or alkynylene of 2 to 18 carbon atoms; W 3 is W 4 or W 5 ; W 4 is R 6 , —C(R 3b )R 6 , —C(R 3b )W 5 , —SO M2 R 6 , or —SO M2 W 5 , wherein R 6 is R 4 wherein each R 4 is substituted with 0 to 3 R 3 groups; W 5 is carbocycle or heterocycle wherein W 5 is independently substituted with 0 to 3 R 2 groups; and M2 is 0, 1 or 2; and pharmaceutically acceptable salts thereof.

  本发明涉及一种公式I的化合物和组合物，用作抗增殖剂，特别是抗HPV，其中：Y1A和Y1B独立地为Y1;RX1和RX2独立地为RX；Y1为═O，—O（RX），═S，—N（RX），—N（O）（RX），—N（ORX），—N（O）（ORX）或—N（N（RX）（RX））；RX独立地为R1，R2，R4，W3或保护基；R1独立地为—H或1至18个碳原子的烷基；R2独立地为R3或R4，其中每个R4独立地用0至3个R3基替代或在一个碳原子上结合，两个R2基形成3至8个碳原子的环，并且该环可以用0至3个R3基替代；R3为R3a，R3b，R3c或R3d，但当R3与杂原子结合时，则R3为R3c或R3d；R3a为—H，—F，—Cl，—Br，—I，—CF3，—CN，N3，—NO2或—OR4；R3b为═O，—O（R4），═S，—N（R4），—N（O）（R4），—N（OR4），—N（O）（OR4）或—N（N（R4）（R4））；R3c为—R4，—N（R4）（R4），—SR4，—S（O）R4，—S（O）2R4，—S（O）（OR4），—S（O）2（OR4），—OC（R3b）R4，—OC（R3b）OR4，—OC（R3b）（N（R4）（R4）），—SC（R3b）R4，—SC（R3b）OR4，—SC（R3b）（N（R4）（R4）），—N（R4）C（R3b）R4，—N（R4）C（R3b）OR4，—N（R4）C（R3b）（N（R4）（R4）），W3或—R5W3；R3d为—C（R3b）R4，—C（R3b）OR4，—C（R3b）W3，—C（R3b）OW3或—C（R3b）（N（R4）（R4））；R4为—H，或1至18个碳原子的烷基，2至18个碳原子的烯基或2至18个碳原子的炔基；R5为1至18个碳原子的亚烷基，2至18个碳原子的烯亚烷基或2至18个碳原子的炔亚烷基；W3为W4或W5；W4为R6，—C（R3b）R6，—C（R3b）W5，—SOM2R6或—SOM2W5，其中R6为R4，其中每个R4用0至3个R3基替代；W5为碳环或杂环，其中W5独立地用0至3个R2基替代；M2为0、1或2；以及其药学上可接受的盐。
• Tricyclic etheno analogs of PMEG and PMEDAP: Synthesis and biological activity
  作者：Kateřina Hořejší、Graciela Andrei、Erik De Clercq、Robert Snoeck、Radek Pohl、Antonín Holý

  DOI：10.1016/j.bmc.2006.07.036

  日期：2006.12

  A series of novel 9-substituted (2-(3H-imidazo[1,2-a]purin-3-yl)ethoxy)methylphosphonic and 4-substituted (2-(1H-imidazo[2,1-b]purin-1-yl)ethoxy)methylphosphonic acids as tricyclic etheno analogs of potent antivirals and cytostatics PMEG and PMEDAP was synthesized and evaluated for their biological activity. Most of the compounds showed modest activity against varicella-zoster virus (VZV) and human cytomegalovirus (HCMV) except for (2-(9-oxo-5,9-dihydro-3H-imidazo[1,2-a]purin-3-yl)ethoxy)methylphosphonic acid 8 which proved markedly active against VZV and HCMV. None of the compounds tested exhibited any significant cytostatic effect.
• US7553825B2
  申请人：——

  公开号：US7553825B2

  公开（公告）日：2009-06-30