(-)-Thebaine-5β-methanol | 151723-20-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 生物碱及其衍生物 - 吗啡烷
• 英文名称: (-)-Thebaine-5β-methanol
• 英文别名: (7,9-dimethoxy-3-methyl-2,3,4,7a-tetrahydro-1H-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinolin-7a-yl)methanol；[(4R,7aS,12bS)-7,9-dimethoxy-3-methyl-1,2,4,13-tetrahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinolin-7a-yl]methanol
• CAS: 151723-20-5
• 化学式: C₂₀H₂₃NO₄
• 分子量: 341.407
• InChiKey: MBCREQDZNVPNRN-UAOJZALGSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.3
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  51.2
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (-)-Thebaine-5β-methanol 在 甲酸 、 硫酸 、 双氧水 作用下， 反应 70.0h， 以61%的产率得到4a-hydroxy-7a-(hydroxymethyl)-9-methoxy-3-methyl-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinolin-7(7aH)-one
  参考文献：
  名称：

  UMB 425 的合成、建模和药理学评价，UMB 425 是一种具有降低耐受性的混合 μ 激动剂/δ 拮抗剂阿片类镇痛药

  摘要：

  阿片类药物用于治疗中度至重度疼痛，主要通过 μ 受体发挥镇痛作用。尽管传统的μ激动剂会引起不希望的副作用，包括耐受性，但δ拮抗剂的添加可以减弱所述副作用。在此，我们报告了 4a,9-dihydroxy-7a-(hydroxymethyl)-3-methyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1 H -4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinolin -7(7a H)-one (UMB 425) 一种由蒂巴因合成的基于 5,14-桥接吗啡喃的 orvinol 前体。尽管 UMB 425 缺乏 δ 特异性基序，但 μ 和 δ 受体的构象采样药效团模型预测它在 μ 受体上具有与吗啡相似的功效，在 δ 受体上与纳曲酮相似，这是由于羟基部分与受体类似于orvinols。正如预测的那样，UMB 425 在受体结合和 [ 35S]GTPγS 在 CHO 细胞中的功能测定。小鼠体内研究表明，UMB

  DOI：

  10.1021/cn4000428
• 作为产物：
  描述：

  蒂巴因 在 lithium aluminium tetrahydride 、 正丁基锂 作用下， 以 四氢呋喃 、 正己烷 为溶剂， 反应 6.75h， 生成 (-)-Thebaine-5β-methanol
  参考文献：
  名称：

  UMB 425 的合成、建模和药理学评价，UMB 425 是一种具有降低耐受性的混合 μ 激动剂/δ 拮抗剂阿片类镇痛药

  摘要：

  阿片类药物用于治疗中度至重度疼痛，主要通过 μ 受体发挥镇痛作用。尽管传统的μ激动剂会引起不希望的副作用，包括耐受性，但δ拮抗剂的添加可以减弱所述副作用。在此，我们报告了 4a,9-dihydroxy-7a-(hydroxymethyl)-3-methyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1 H -4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinolin -7(7a H)-one (UMB 425) 一种由蒂巴因合成的基于 5,14-桥接吗啡喃的 orvinol 前体。尽管 UMB 425 缺乏 δ 特异性基序，但 μ 和 δ 受体的构象采样药效团模型预测它在 μ 受体上具有与吗啡相似的功效，在 δ 受体上与纳曲酮相似，这是由于羟基部分与受体类似于orvinols。正如预测的那样，UMB 425 在受体结合和 [ 35S]GTPγS 在 CHO 细胞中的功能测定。小鼠体内研究表明，UMB

  DOI：

  10.1021/cn4000428

文献信息

• [EN] NOVEL MIXED μ AGONIST/ δ ANTAGONIST OPIOID ANALGESICS WITH REDUCED TOLERANCE LIABILITIES AND USES THEREOF<br/>[FR] NOUVEAUX ANALGÉSIQUES OPIOÏDES MIXTES AGONISTES &Mgr; / ANTAGONISTES &Dgr; PRÉSENTANT MOINS D'INCONVÉNIENTS LIÉS À LA TOLÉRANCE ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：UNIV MARYLAND

  公开号：WO2014138378A1

  公开（公告）日：2014-09-12

  An opioid narcotics used for the treatment of moderate-to-severe pain that primarily exert their analgesic effects through μ receptors. Although, traditional μ agonists can cause undesired side effects, including tolerance, addition of δ antagonists can attenuate said side effects. The present invention includes 4a,9-dihydroxy-7a-(hydroxymethyl)-3 -methyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1 H-4, 12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinolin-7(7aH)-one (UMB 425) a 5,14-bridged morphinan-based orvinol precursor, along with analogs of morphine, dihydromorphine, hydromorphone, codeine, dihydrocodeine, hydrocodone and ethylmorphine. Although UMB 425 lacks δ-specific motifs, conformationally sampled pharmacophore models for μ and δ receptors predict it to have efficacy similar to morphine at μ receptors and similar to naltrexone at δ receptors, due to the compound sampling conformations in which the hydroxyl moiety interacts with the receptors similar to orvinols. UMB 425 exhibits a mixed μ agonist/δ antagonist profile as determined in receptor binding. UMB 425 has mixed μ agonist/δ antagonist properties in vitro that translate to reduced tolerance liabilities in vivo.

  一种用于治疗中至重度疼痛的阿片类镇痛药物，主要通过μ受体发挥其镇痛作用。尽管传统的μ激动剂可能引起不良副作用，包括耐受性，但添加δ拮抗剂可以减轻这些副作用。本发明包括4a,9-二羟基-7a-(羟甲基)-3-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-4,12-甲基苯并呋喃[3,2-e]异喹啉-7(7aH)-酮（UMB 425），一种基于5,14-桥联吗啡酮的奥维诺前体，以及吗啡、二氢吗啡、羟吗啡、可待因、二氢可待因、羟考酮和乙基吗啡的类似物。尽管UMB 425缺乏δ特异性基序，但μ和δ受体的构象采样药效模型预测其在μ受体上具有类似吗啡的功效，在δ受体上类似于纳曲酮，因为该化合物在构象采样中与受体相互作用的羟基部分类似于奥维诺酮。UMB 425在受体结合中表现出混合的μ激动剂/δ拮抗剂特性。UMB 425在体外表现出混合的μ激动剂/δ拮抗剂特性，这在体内转化为降低的耐受性风险。
• Reactions of thebaine and 6-demethoxythebaine anions with carbonyl compounds; novel Diels-Alder adducts from 5β-substituted thebaines (chemistry of opium alkaloids, Part XXXIX)
  作者：R. H. Woudenberg、T. S. Lie、L. Maat

  DOI：10.1002/recl.19931121008

  日期：——

  anions of thebaine and 6-demethoxythebaine with 2-propanone gave the 5β-(dimethylmethanol)-substituted analogues 3 and 5 and the isomeric C-7-substituted morphinan-5,8-dienes 4, 6 and 7, respectively. No reaction took place with methanal. Therefore, thebaine-5β-methanol (10) was prepared by reacting the anion with alkyl chloroformate followed by lithium aluminium hydride reduction. Diels-Alder reaction

  蒂巴因和6-脱甲氧基蒂巴因的阴离子与2-丙酮的反应分别得到了5β-（二甲基甲醇）取代的类似物3和5以及异构体C-7取代的吗啡喃-5,8-二烯4、6和7。甲烷化反应没有发生。因此，通过使阴离子与氯甲酸烷基酯反应，然后将氢化铝锂还原，来制备蒂巴因-5β-甲醇（10）。二烯10与丙烯酸乙酯的Diels-Alder反应得到6α，14α-亚乙基异吗啡喃11。吗啡-6,8-二烯3和5，仅二烯5显示出反应，即重排，随后与丙烯酸乙酯环加成，产生三个加合物。使用1D-NMR和2D-NMR技术阐明了主要加合物13的结构，并揭示了类似阿波啡的结构。此外，通过用甲基溴化镁处理然后3- O-去甲基化来完成11到新的依托啡因类似物16的转化。
• Chemistry of opium alkaloids. 38. Synthesis of rigid morphinans doubly bridged at ring C
  作者：Richard H. Woudenberg、Tiam Sioe Lie、Leendert Maat

  DOI：10.1021/jo00074a053

  日期：1993.10
• Synthesis, Modeling, and Pharmacological Evaluation of UMB 425, a Mixed μ Agonist/δ Antagonist Opioid Analgesic with Reduced Tolerance Liabilities
  作者：Jason R. Healy、Padmavani Bezawada、Jihyun Shim、Jace W. Jones、Maureen A. Kane、Alexander D. MacKerell、Andrew Coop、Rae R. Matsumoto

  DOI：10.1021/cn4000428

  日期：2013.9.18

  including tolerance, addition of δ antagonists can attenuate said side effects. Herein, we report 4a,9-dihydroxy-7a-(hydroxymethyl)-3-methyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinolin-7(7aH)-one (UMB 425) a 5,14-bridged morphinan-based orvinol precursor synthesized from thebaine. Although UMB 425 lacks δ-specific motifs, conformationally sampled pharmacophore models for μ and δ

  阿片类药物用于治疗中度至重度疼痛，主要通过 μ 受体发挥镇痛作用。尽管传统的μ激动剂会引起不希望的副作用，包括耐受性，但δ拮抗剂的添加可以减弱所述副作用。在此，我们报告了 4a,9-dihydroxy-7a-(hydroxymethyl)-3-methyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1 H -4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinolin -7(7a H)-one (UMB 425) 一种由蒂巴因合成的基于 5,14-桥接吗啡喃的 orvinol 前体。尽管 UMB 425 缺乏 δ 特异性基序，但 μ 和 δ 受体的构象采样药效团模型预测它在 μ 受体上具有与吗啡相似的功效，在 δ 受体上与纳曲酮相似，这是由于羟基部分与受体类似于orvinols。正如预测的那样，UMB 425 在受体结合和 [ 35S]GTPγS 在 CHO 细胞中的功能测定。小鼠体内研究表明，UMB