Copanlisib | 1032568-63-0

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - PI3K/Akt/mTOR抑制剂(PI3K/Akt/mTOR)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 英文名称: Copanlisib
• 英文别名: 2-amino-N-[7-methoxy-8-(3-morpholin-4-ylpropoxy)-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-c]quinazolin-5-ylidene]pyrimidine-5-carboxamide
• CAS: 1032568-63-0
• 化学式: C₂₃H₂₈N₈O₄
• 分子量: 480.5
• InChiKey: MWYDSXOGIBMAET-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.51
• 溶解度：
  不溶于DMSO；不溶于水；不溶于乙醇

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.3
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.43
• 拓扑面积：
  140
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  9

ADMET

代谢

大约90%以上的copanlisib代谢是通过CYP3A介导的，不到10%的药物由CYP1A1代谢。主要可检测到的代谢物是M-1，它对PI3Kα和PI3Kβ保留与母药相当的药理活性。

Approximately >90% of copanlisib metabolism is mediated by CYP3A and less than 10% of the drug is metabolized by CYP1A1. The main detectable metabolite is M-1 that retains a comparable pharamcological activity to the parent drug against PI3Kα and PI3Kβ.

来源:DrugBank

毒理性

• 毒性总结

Copanlisib在体外和体内均未表现出致突变作用。在重复剂量毒性研究中，copanlisib对雄性和雌性大鼠的生殖系统造成了不良事件。对雄性大鼠的影响包括对睾丸的不良事件（生发上皮变性、重量减轻和/或管状萎缩）、附睾（精子碎片、重量减轻和/或精子减少/无精子）和前列腺（分泌减少和/或重量减轻）。Copanlisib诱导了对卵巢的不良事件（出血、出血性囊肿和重量减轻）、子宫（萎缩、重量减轻）、阴道（单核细胞浸润）以及与剂量相关的发情期雌性大鼠数量的减少。

Copanlisib is not shown to exhibit mutagenetic actions *in vitro* or *in vivo*. In the repeat dose toxicity studies, copanlisib led to adverse events in the reproductive systems of male and female rats. The effects on male rats included adverse events on the testes (germinal epithelial degeneration, decreased weight, and/or tubular atrophy), epididymides (spermatic debris, decreased weight, and/or oligospermia/aspermia), and prostate (reduced secretion and/or decreased weight). Copanlisib induced adverse events on ovaries (hemorrhage, hemorrhagic cysts, and decreased weight), uterus (atrophy, decreased weight), vagina (mononuclear infiltration), and a dose-related reduction in the numbers of female rats in estrus.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

在copanlisib的临床试验中，治疗期间血清酶水平升高的发生率在23%至25%之间，但仅有1%至2%的患者超过正常上限的5倍。在copanlisib上市前的试验中，没有报告出现临床明显的肝损伤病例，但暴露于药物的患者总数有限。自从copanlisib获得批准并更广泛使用以来，没有已发表的关于与copanlisib治疗相关的黄疸性肝损伤的报告。相比之下，另一种PI3K的小分子抑制剂idelalisib，已经与临床明显的急性肝损伤病例有关，其中一些病例是致命的。

In clinical trials of copanlisib the rates of serum enzyme elevations during therapy ranged from 23% to 25% but were above 5 times the ULN in only 1% to 2%. Instances of clinically apparent liver injury were not reported in prelicensure trials of copanlisib, but the total number of patients exposed was limited. Since its approval and more general use, there have been no published reports of liver injury with jaundice associated with copanlisib therapy. In contrast, idelalisib, another small molecule inhibitor of PI3K, has been linked to instances of clinically apparent acute liver injury some of which have been fatal.

来源:LiverTox

毒理性

• 蛋白质结合

体外人血浆蛋白结合率测定结果显示，Copanlisib的结合率为84.2%，其中白蛋白是主要的结合蛋白。

The *in vitro* human plasma protein binding of copanlisib is 84.2%, with albumin being the main binding protein.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

血浆中copanlisib的水平以剂量比例方式增加，具有线性药代动力学特性，且无时间依赖性。在0.8 mg/kg的稳态暴露下，copanlisib的平均峰值血浆浓度（Cmax）为463 ng/mL，范围在105至1670 ng/mL之间。

The plasma levels of copanlisib increases in a dose-proportional manner with linear pharmacokinetic properties and no time dependency. Following a steady state exposure at 0.8 mg/kg, the mean peak plasma concentration (Cmax) of copanlisib is 463 ng/mL with the range of 105 to 1670 ng/mL.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

Copanlisib 大约 50% 以原形化合物和 50% 以代谢物形式在人体内排泄。在单次静脉给药 12 毫克放射性标记药物后，大约 64% 的剂量在 20 到 34 天内通过粪便排出，22% 通过尿液排出。粪便中原形的 Copanlisib 约占给药剂量的 30%，尿液中约占 15%。由 CYP450 介导的氧化代谢产生的代谢物占给药剂量的 41%。

Copanlisib is excreted approximately 50% as unchanged compound and 50% as metabolites in humans. After a single intravenously-administered dose of 12mg radiolableled drug, approximately 64% of the dose is excreted in feces and 22% is excreted in urine within 20 to 34 days. Unchanged copanlisib represented approximately 30% of the administered dose in feces and 15% in urine. Metabolites resulting from CYP450-mediated oxidation metabolism accounted for 41% of the administered dose.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

体外

The *in vitro

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

几何平均清除率为17.9 L/小时（范围：7.3至51.4；标准差：8.5）。

The geometric mean clearance is 17.9 (range: 7.3 to 51.4; SD: 8.5) L/hr.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

BAY 80-6946（Copanlisib）是一种高效的、高度选择性的可逆的PI3Kα/β抑制剂，IC50分别为0.469 nM和3.72 nM。它已进入Phase 2临床试验。

体外研究

BAY 80-6946作为PI3K抑制剂表现出抗肿瘤活性。在HuCCT-1 (KRAS^G12D) 和EGI-1 (KRAS^G12D) 细胞系中，其IC50分别为147 nM和137 nM。

体内研究

BAY 80-6946的耐受性良好，最大耐受剂量（MTD）为0.8 mg/kg。药代动力学（PK）研究表明，该药物支持每周给药方案。在按MTD处理时，首个24小时内会出现2/3级高血糖。其PK、临床SD和FDG-PET数据与有效处理及PI3K通路抑制的情况相符。

生物活性

Copanlisib（BAY 80-6946）是一种高效的泛I型 PI3K 抑制剂，其对PI3Kα/β/γ/δ的IC50分别为0.5, 3.7, 6.4, and 0.7 nM。该药物已进入Phase 3临床试验。

靶点

• PI3Kα (Cell-free assay): 0.5 nM
• PI3Kδ (Cell-free assay): 0.7 nM
• PI3Kβ (Cell-free assay): 3.7 nM
• PI3Kγ (Cell-free assay): 6.4 nM

体外研究

BAY 80-6946是一种PI3K抑制剂，具有显著的抗肿瘤活性。在HuCCT-1 (KRAS^G12D) 和EGI-1 (KRAS^G12D) 细胞系中表现出有效抑制作用。

体内研究

BAY 80-6946的耐受性良好，最大耐受剂量（MTD）为0.8 mg/kg。药代动力学（PK）研究表明，该药物支持每周给药方案。在按MTD处理时，首个24小时内会出现2/3级高血糖。其PK、临床SD和FDG-PET数据与有效处理及PI3K通路抑制的情况相符。