(S)-3-((S)-1-(2',4'-difluorobiphenyl-4-yl)ethyl)-6-(4-fluorophenyl)-6-(2-hydroxyethyl)-1,3-oxazinan-2-one | 1114065-09-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: (S)-3-((S)-1-(2',4'-difluorobiphenyl-4-yl)ethyl)-6-(4-fluorophenyl)-6-(2-hydroxyethyl)-1,3-oxazinan-2-one
• 英文别名: (6S)-3-[(1S)-1-[4-(2,4-difluorophenyl)phenyl]ethyl]-6-(4-fluorophenyl)-6-(2-hydroxyethyl)-1,3-oxazinan-2-one
• CAS: 1114065-09-6
• 化学式: C₂₆H₂₄F₃NO₃
• 分子量: 455.477
• InChiKey: SLSMHOGJKAPYQU-QLXKLKPCSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.1
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.27
• 拓扑面积：
  49.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S)-3-((S)-1-(2',4'-difluorobiphenyl-4-yl)ethyl)-6-(4-fluorophenyl)-6-(2-hydroxyethyl)-1,3-oxazinan-2-one 在 盐酸 、 sodium azide 、 三乙胺 、 三苯基膦 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 34.0h， 生成 1-(2-((R)-3-((S)-1-(2',4'-difluorobiphenyl-4-yl)ethyl)-6-(4-fluorophenyl)-2-oxo-1,3-oxazinan-6-yl)ethyl)urea
  参考文献：
  名称：

  1β-羟基类固醇脱氢酶1型1，3-氧杂嗪酮-2-酮抑制剂的结构设计与合成

  摘要：

  基于结构的设计直接导致了1,3-恶二酮-2-酮9a在体外对11β-HSD1的IC 50为42 nM。优化9a以提高体外酶和细胞效能可得到25f，其酶的IC 50值为0.8 nM，而在脂肪细胞中的IC 50值为2.5 nM。另外，25f在大鼠中具有94％的口服生物利用度，并且相对于11β-HSD2具有> 1000倍的选择性。在小鼠中，将25f分配至靶组织，肝脏和脂肪，在食蟹猴中，口服10 mg / kg剂量的可的松攻击后，皮质醇的产生减少了85％。

  DOI：

  10.1021/jm2005354
• 作为产物：
  描述：

  3'-氯-4-氟苯丙酮 在 bis-triphenylphosphine-palladium(II) chloride 、 sodium tetrahydroborate 、 cerium(III) chloride 、 caesium carbonate 、 臭氧 、 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 22.0h， 生成 (R)-3-((S)-1-(2',4'-difluorobiphenyl-4-yl)ethyl)-6-(4-fluorophenyl)-6-(2-hydroxyethyl)-1,3-oxazinan-2-one 、 (S)-3-((S)-1-(2',4'-difluorobiphenyl-4-yl)ethyl)-6-(4-fluorophenyl)-6-(2-hydroxyethyl)-1,3-oxazinan-2-one
  参考文献：
  名称：

  1β-羟基类固醇脱氢酶1型1，3-氧杂嗪酮-2-酮抑制剂的结构设计与合成

  摘要：

  基于结构的设计直接导致了1,3-恶二酮-2-酮9a在体外对11β-HSD1的IC 50为42 nM。优化9a以提高体外酶和细胞效能可得到25f，其酶的IC 50值为0.8 nM，而在脂肪细胞中的IC 50值为2.5 nM。另外，25f在大鼠中具有94％的口服生物利用度，并且相对于11β-HSD2具有> 1000倍的选择性。在小鼠中，将25f分配至靶组织，肝脏和脂肪，在食蟹猴中，口服10 mg / kg剂量的可的松攻击后，皮质醇的产生减少了85％。

  DOI：

  10.1021/jm2005354

文献信息

• CYCLIC INHIBITORS OF 11BETA-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE 1
  申请人：Renz Martin

  公开号：US20100331320A1

  公开（公告）日：2010-12-30

  This invention relates to novel compounds of the Formula Ik, Im 1 , Im 2 , Im 5 , In 1 , In 2 , In 5 , Io 1 , Io 2 , Io 5 , Ip 1 , Ip 3 , pharmaceutically acceptable salts thereof, and pharmaceutical compositions thereof, which are useful for the therapeutic treatment of diseases associated with the modulation or inhibition of 11β-HSD1 in mammals. The invention further relates to pharmaceutical compositions of the novel compounds and methods for their use in the reduction or control of the production of cortisol in a cell or the inhibition of the conversion of cortisone to cortisol in a cell.

  这项发明涉及到Ik、Im1、Im2、Im5、In1、In2、In5、Io1、Io2、Io5、Ip1、Ip3的新化合物，以及其药学上可接受的盐和药物组合物，这些化合物对于治疗与哺乳动物中11β-HSD1的调节或抑制相关的疾病是有用的。该发明还涉及这些新化合物的药物组合物和它们在细胞中减少或控制皮质醇的产生或抑制皮质醇酮转化为皮质醇的方法。
• [EN] CYCLIC INHIBITORS OF 11ß-HYDROXYSTERIOD DEHYDROGENASE 1<br/>[FR] INHIBITEURS CYCLIQUES DE LA 11?-HYDROXYSTÉROÏDE DÉSHYDROGÉNASE 1
  申请人：VITAE PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2009017664A1

  公开（公告）日：2009-02-05

  This invention relates to novel compounds of the Formula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih); (Ii); (Ij), (Ik), (II) pharmaceutically acceptable salts thereof, and pharmaceutical compositions thereof, which are useful for the therapeutic treatment of diseases associated with the modulation or inhibition of 11 β-HSD1 in mammals. The invention further relates to pharmaceutical compositions of the novel compounds and methods for their use in the reduction or control of the production of cortisol in a cell or the inhibition of the conversion of cortisone to cortisol in a cell.

  本发明涉及式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)；(Ii)；(Ij)，(Ik)，(II)的新颖化合物，其药用可接受的盐以及药物组合物，这些化合物对于治疗与调节或抑制哺乳动物中的11β-HSD1相关的疾病是有用的。本发明进一步涉及新颖化合物的药物组合物及其在减少或控制细胞中皮质醇的产生或抑制细胞中将可的松转化为皮质醇的方法。
• DERIVATIVES OF [1,3]OXAZIN-2-ONE USEFUL FOR THE TREATMENT OF METABOLIC DISEASES SUCH AS LIPID DISORDERS
  申请人：Claremon David A.

  公开号：US20120040973A1

  公开（公告）日：2012-02-16

  This invention relates to novel compounds of an 11 β-HSD1 inhibitor disclosed herein, pharmaceutically acceptable salts thereof, and pharmaceutical compositions thereof, which are useful for the therapeutic treatment of diseases associated with the modulation or inhibition of 11/3-HSD1 in mammals. The invention further relates to pharmaceutical compositions of the novel compounds and methods for their use in the reduction or control of the production of Cortisol in a cell or the inhibition of the conversion of cortisone to Cortisol in a cell.

  本发明涉及一种11β-HSD1抑制剂的新化合物、其药学上可接受的盐以及药物组合物，用于治疗与哺乳动物中11β-HSD1的调节或抑制相关的疾病。本发明还涉及这些新化合物的药物组合物和它们在细胞中减少或控制皮质醇的产生或抑制皮质酮转化为皮质醇的方法。
• Cyclic Inhibitors Of 11Beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase 1
  申请人：Claremon David A.

  公开号：US20110124635A1

  公开（公告）日：2011-05-26

  This invention relates to novel compounds of the Formula (I), (II), 1u 1-20 , Iv 1-20 , Iv 1-20 , Iw 1-20 , Ix 1-7 , pharmaceutically acceptable salts thereof, and pharmaceutical compositions thereof, which are useful for the therapeutic treatment of diseases associated with the modulation or inhibition of 1β-HSD1 in mammals. The invention further relates to pharmaceutical compositions of the novel compounds and methods for their use in the reduction or control of the production of cortisol in a cell or the inhibition of the conversion of cortisone to cortisol in a cell.

  本发明涉及式(I)、(II)、1u1-20、Iv1-20、Iw1-20、Ix1-7的新化合物，其药学上可接受的盐和制药组合物，用于治疗与哺乳动物中1β-HSD1的调节或抑制相关的疾病。本发明还涉及新化合物的制药组合物和它们在细胞中减少或控制皮质醇的产生或抑制皮质酮向皮质醇的转化的使用方法。
• Cyclic inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1
  申请人：Claremon David A.

  公开号：US08575156B2

  公开（公告）日：2013-11-05

  Disclosed are compounds represented by Formula (I): or pharmaceutically acceptable salts, enantiomers or diastereomers thereof. Also disclosed are pharmaceutical compositions comprising the compounds of Formula (I) or pharmaceutically acceptable salts, enantiomers or diastereomers thereof and methods of inhibiting 11β-HSD1 activity comprising the step of administering to a mammal in need of such treatment an effective amount of a compound of Formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer or diastereomer thereof. Values for the variables in Formula (I) are defined herein.

  本发明揭示了由公式(I)表示的化合物，或其药学上可接受的盐、对映体或二对映体。本发明还揭示了包括公式(I)化合物或其药学上可接受的盐、对映体或二对映体的制药组合物，以及抑制11β-HSD1活性的方法，其中包括向需要此类治疗的哺乳动物中给予公式(I)化合物、其药学上可接受的盐、对映体或二对映体的有效量。公式(I)中变量的值在此定义。