(5R)-8-amino-3-fluoro-5,17-dimethyl-13-(methylsulfonyl)-16, 17-dihydro-7,11-(azeno)dibenzo[g,l][1,4,10]oxadiazacyclotetradecin-18(5H)-one | 1612891-15-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 大环内酰胺类
• 英文名称: (5R)-8-amino-3-fluoro-5,17-dimethyl-13-(methylsulfonyl)-16, 17-dihydro-7,11-(azeno)dibenzo[g,l][1,4,10]oxadiazacyclotetradecin-18(5H)-one
• 英文别名: (17R)-20-amino-14-fluoro-9,17-dimethyl-4-methylsulfonyl-18-oxa-9,21,23-triazatetracyclo[17.3.1.02,7.011,16]tricosa-1(22),2(7),3,5,11(16),12,14,19(23),20-nonaen-10-one
• CAS: 1612891-15-2
• 化学式: C₂₂H₂₁FN₄O₄S
• 分子量: 456.498
• InChiKey: YNONWHZLPLWALE-GFCCVEGCSA-N

物化性质

• 沸点：
  731.124±60.00 °C(Press: 760.00 Torr)(predicted)
• 密度：
  1.351±0.06 g/cm3(Temp: 25 °C; Press: 760 Torr)(predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.7
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.23
• 拓扑面积：
  124
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  对甲砜基甲苯 在 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 硫酸 、 cataCXium A 、 palladium diacetate 、 potassium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 联硼酸频那醇酯 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 、 过氧化苯甲酰 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 1,2-二氯乙烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 52.0h， 生成 (5R)-8-amino-3-fluoro-5,17-dimethyl-13-(methylsulfonyl)-16, 17-dihydro-7,11-(azeno)dibenzo[g,l][1,4,10]oxadiazacyclotetradecin-18(5H)-one
  参考文献：
  名称：

  发现（10 R）-7-氨基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-2H -8,4-（甲基）吡唑并[4， 3- h ] [2,5,11]-苯并恶二氮杂环十四烷-3-甲腈（PF-06463922），具有临床前脑暴露和广谱性的间变性淋巴瘤激酶（ALK）和c-ros癌基因1（ROS1）的大环抑制剂抗ALK突变的效力

  摘要：

  尽管克唑替尼在间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的非小细胞肺癌患者中显示出强大的疗效，但最终仍会在治疗过程中发展。抗药性患者样品显示ALK激酶结构域中存在多种点突变，包括L1196M网守突变。另外，一些患者由于脑癌转移而进展。使用基于结构的药物设计，亲脂性效率和基于物理性质的优化，制备了具有强吸收，分布，代谢和排泄（ADME），p-糖蛋白1介导外排倾向低的高效大环ALK抑制剂，以及良好的被动渗透性。这些结构异常的大环抑制剂对野生型ALK和临床报道的ALK激酶结构域突变有效。克服了重大的合成挑战，利用新颖的转化方法使这些大环化合物能够用于药物发现范例中。这项工作导致发现8k（PF-06463922），结合了广谱效能，中枢神经系统ADME和高度的激酶选择性。

  DOI：

  10.1021/jm500261q