8-[3,5-二氟-4-(4-吗啉基甲基)苯基]-2-[1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]喹喔啉 | 1092499-93-8

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酪氨酸激酶
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 中文名称: 8-[3,5-二氟-4-(4-吗啉基甲基)苯基]-2-[1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]喹喔啉
• 中文别名: JAK2抑制剂(NVP-BSK805DIHYDROCHLORIDE)；NVP-BSK805抑制剂；NVP-BSK805;8-[3,5-二氟-4-(4-吗啉基甲基)苯基]-2-[1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]喹喔啉；NVP-BSK805游离态；NVP-BSK805 dihydrochloride
• 英文名称: NVP-BSK805 2HCl
• 英文别名: 4-[[2,6-difluoro-4-[3-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)quinoxalin-5-yl]phenyl]methyl]morpholine;dihydrochloride
• CAS: 1092499-93-8
• 化学式: C27H30Cl2F2N6O
• 分子量: 563.5
• InChiKey: NUOCAPALWRHKCU-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  137℃
• 沸点：
  639.8±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.4
• 溶解度：
  DMSO 中≥20.95 mg/mL； ≥3.45 mg/mL，溶于 H2O，温和加热并超声；温和加热和超声波下，乙醇中≥4.75 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.04
• 重原子数：
  38
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.37
• 拓扑面积：
  68.1
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

用途

NVP-BSK805 2HCl 是一种有效的、选择性的 ATP 竞争性 JAK2 抑制剂，比对 JAK1、JAK3 和 TYK2 的作用具有更高的选择性（高出20倍以上）。

体外研究

NVP-BSK805 是一种强效的 JAK2 抑制剂，并且对 JAK2 具有很好的特异性。其抑制效果比对 JAK1、JAK3 和 TYK2 要强20倍左右。在 0.5 nM 浓度下，NVP-BSK805 对全长 JAK2V617F 和野生型 JAK2 酶产生一半的最大抑制效果。它能够阻断 JAK2V617F 细胞（Ba/F3）的生长，并诱导细胞凋亡，其 GI50 浓度低于 100 nM。

STAT5 磷酸化作用依赖于基本的 JAK2 磷酸化作用。在 JAK2V617F 突变的细胞中，当 NVP-BSK805 的浓度大于等于 100 nM 时（与 MB-02 相似），能显著抑制 STAT5 的磷酸化。分别用 150 nM 和 1 µM 浓度的 NVP-BSK805 孵育 SET-2 细胞，能够分别抑制 75% 和 95% 的细胞生长，并在 24、48 和 72 小时内诱导浓度和时间依赖性的细胞凋亡。裂开的 PARP 表达减少、Bcl-xL 的表达降低以及 DNA 含量少于 2N 的细胞数量增加，可以通过检测这些变化来确认结果。

NVP-BSK805 引起的细胞凋亡是通过激活凋亡蛋白级联反应实现的。在 SET-2 和 MB-02 细胞中抑制细胞凋亡蛋白酶 caspase，则可以抑制 NVP-BSK805 引起的细胞凋亡。NVP-BSK805 能够调节 Bim 的翻译后修饰和 Mcl-1 的水平，在 JAK2V617F 细胞、SET-2 和 MB-02 细胞中。

体内研究

口服 NVP-BSK805 在小鼠体内的生物利用度估计为 45%，在大鼠实验中的生物利用度约为 50%。通过给携带 Ba/F3 JAK2V617F 细胞的小鼠模型口服 150 mg/kg 的 NVP-BSK805，能够抑制 STAT5 的磷酸化、脾肿大及白血病细胞的扩散。

在 BALB/c 小鼠中，通过口服不同剂量（25, 50 和 100 mg/kg）NVP-BSK805，可以抑制由 rhEpo 引起的 STAT5 磷酸化反应以及由 rhEpo 调节的红细胞增多和脾肿大。

文献信息

• [EN] ORAL COMPOSITIONS OF MK2 PATHWAY INHIBITOR FOR TREATMENT OF IMMUNE CONDITIONS<br/>[FR] COMPOSITIONS ORALES D'INHIBITEUR DE LA VOIE MK2 POUR LE TRAITEMENT DE TROUBLES IMMUNITAIRES
  申请人：ACLARIS THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2021195562A1

  公开（公告）日：2021-09-30

  The present disclosure is directed to a method of treating an inflammatory condition that comprises administering to a human subject having an inflammatory condition, an oral dose of 5 mg/day to 300 mg/day of Compound I. The present disclosure is further directed to oral pharmaceutical compositions comprising Compound I or a derivative thereof, where the oral compositions comprise 5 mg to 300 mg of Compound I and a pharmaceutically acceptable carrier.