(2R,4S,5S)-5-azido-6-(3,5-difluorophenoxy)-4-hydroxy-2-methoxy-hexanoic acid ((S)-1-benzylcarbamoyl-2-methyl-propyl)amide | 1067651-82-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (2R,4S,5S)-5-azido-6-(3,5-difluorophenoxy)-4-hydroxy-2-methoxy-hexanoic acid ((S)-1-benzylcarbamoyl-2-methyl-propyl)amide
• 英文别名: (2R,4S,5S)-5-azido-N-[(2S)-1-(benzylamino)-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-6-(3,5-difluorophenoxy)-4-hydroxy-2-methoxyhexanamide
• CAS: 1067651-82-4
• 化学式: C₂₅H₃₁F₂N₅O₅
• 分子量: 519.548
• InChiKey: LNZGEAWLEDHTQO-GPJHCHHRSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.2
• 重原子数：
  37
• 可旋转键数：
  14
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.44
• 拓扑面积：
  111
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (2R,4S,5S)-5-azido-6-(3,5-difluorophenoxy)-4-hydroxy-2-methoxy-hexanoic acid ((S)-1-benzylcarbamoyl-2-methyl-propyl)amide 在 水 、 三苯基膦 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 生成 (2R,4S,5S)-5-amino-6-(3,5-difluoro-phenoxy)-4-hydroxy-2-methoxy-hexanoic acid ((S)-1-benzylcarbamoyl-2-methyl-propyl)-amide
  参考文献：
  名称：

  WO2008/119773

  摘要：

  公开号：
• 作为产物：
  描述：

  5-azido-3,5-dideoxy-6-O-(3,5-difluorophenyl)-2-O-methyl-L-lyxo-1,4-lactone 、 L-valine benzylamide 在 2-羟基吡啶 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以97%的产率得到(2R,4S,5S)-5-azido-6-(3,5-difluorophenoxy)-4-hydroxy-2-methoxy-hexanoic acid ((S)-1-benzylcarbamoyl-2-methyl-propyl)amide
  参考文献：
  名称：

  Design and Synthesis of Potent and Selective BACE-1 Inhibitors

  摘要：

  Highly potent BACE-1 protease inhibitors have been developed from ill inhibitors containing a hydroxyethylene (HE) core displaying aryloxymethyl or benzyloxymethyl P1 side chain and a methoxy P1' side chain. The target molecules were synthesized in good overall yields from chiral carbohydrate starting materials. The inhibitors show high BACF-1 potency and good selectivity against cathepsin D, where the most potent inhibitor Furnishes BACE-1 Ki << 1 nM and displays > 1000-fold selectivity over cathepsin D.

  DOI：

  10.1021/jm901168f

文献信息

• Discovery of potent BACE-1 inhibitors containing a new hydroxyethylene (HE) Scaffold: Exploration of P1′ alkoxy residues and an aminoethylene (AE) central core
  作者：Catarina Björklund、Hans Adolfsson、Katarina Jansson、Jimmy Lindberg、Lotta Vrang、Anders Hallberg、Åsa Rosenquist、Bertil Samuelsson

  DOI：10.1016/j.bmc.2009.12.051

  日期：2010.2

  of a new hydroxyethylene (HE) core motif displaying P1 aryloxymethyl and P1′ methoxy substituents delivering potent BACE-1 inhibitors. In a continuation of this work we have now explored the SAR of the S1′ pocket by introducing a set of P1′ alkoxy groups and evaluated them as BACE-1 inhibitors. Previously the P1 and P1′ positions of the classical HE template have been relatively little explored due

  在先前的研究中，我们描述了展示可提供有效BACE-1抑制剂的P1芳氧基甲基和P1'甲氧基取代基的新型羟乙烯（HE）核心基序的开发。在这项工作的继续中，我们现在通过引入一组P1'烷氧基来探索S1'口袋的SAR，并将其评估为BACE-1抑制剂。以前，由于涉及在这些位置的修饰的化学路线的复杂性，很少对经典HE模板的P1和P1'位置进行研究。但是，针对当前HE模板开发的化学方法使得P1和P1'位置的取代基均易于用于SAR探索。制备的BACE-1抑制剂表现出K i值在1–20 nM的范围内，其中最有效的化合物具有小的P1'基团。对于最小的P1'取代基（P1'=乙氧基，选择性倍数> 1500）而言，组织蛋白酶D选择性较高，而对于较大的基团（P1'=苄氧基，倍数选择性3）则下降。我们还通过制备脱氧类似物并通过将羟基的构型转化为R-构型，证实了羟基对于其HE过渡态等位异构体的重要性及其立体化学偏好，正如所