L-5-甲基四氢叶酸 | 31690-09-2

• 物质功能分类: 医药中间体 - 杂环化合物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 蝶啶及其衍生物
• 中文名称: L-5-甲基四氢叶酸
• 中文别名: 5-甲基四氢叶酸
• 英文名称: 5-methyl-(6S)-tetrahydrofolic acid
• 英文别名: 5-methyltetrahydrofolic acid；L-5-methyltetrahydrofolic acid；(6S)-5-methyltetrahydrofolic acid；5-mTHF；Levomefolic acid；(2S)-2-[[4-[[(6S)-2-amino-5-methyl-4-oxo-3,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl]methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid
• CAS: 31690-09-2
• 化学式: C₂₀H₂₅N₇O₆
• 分子量: 459.462
• InChiKey: ZNOVTXRBGFNYRX-STQMWFEESA-N

物化性质

• 熔点：
  215-218oC
• 密度：
  1.62
• 溶解度：
  碱性溶液（微溶、加热、超声处理）、DMSO（微溶）
• 沸点：
  221
• 碰撞截面：
  199.8 Ų [M-H]-; 197.3 Ų [M+H]+

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.5
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.35
• 拓扑面积：
  199
• 氢给体数：
  7
• 氢受体数：
  10

ADMET

代谢

levomefolic 酸通过维生素 B12 依赖性酶甲硫氨酸合成酶转化为四氢叶酸 (THF)，然后通过叶酸多聚谷氨酸合成酶 (FPG) 进行有效的多聚谷氨酰化。叶酸的多聚谷氨酸形式对于叶酸依赖性反应中的相关酶来说更有效的底物。

Levomefolic acid is further converted into tetrahydrofolate (THF) via the vitamin B12-dependent enzyme methionine synthase before effective polyglutamylation by folylpolyglutamate synthetase (FPG). Polyglumate forms of folic acids are more effective substrates for associated enzymes in folate-dependent reactions.

来源:DrugBank

毒理性

• 毒性总结

左旋叶酸过量不太可能引起临床上显著的不良事件。

Overdose of levomefolic acid is unlikely to cause clinically significant adverse events.

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

大约56%与血浆蛋白结合

Approximately 56% bound to plasma proteins

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

在近端小肠通过主动质子偶联叶酸转运蛋白（PCFT）吸收，该转运蛋白负责转运氧化和还原型叶酸。在小肠的近端和远端也会发生被动扩散。健康女性单次口服906纳米摩尔量的levomefolic酸后，平均血浆峰浓度为39.4纳米摩尔/升。

Absorbed in the proximal small intestines via the active proton-coupled folate transporter (PCFT) that transports both oxidized and reduced folic acids. Passive diffusion also occurs at the proximal and distal portions of the small intestines. A single oral dose of 906nmol of levomefolic acid in healthy females resulted in the mean peak plasma concentration of 39.4nmol/L.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

主要通过肾脏或粪便排泄。排泄出的小部分左旋甲酸以不变的形式存在，因为超过99%的组织叶酸是聚谷氨酸形式。左旋甲酸的一部分被分泌到胆汁中。

Mainly eliminated through renal or fecal excretion. Small proportion of excreted levomefolic acid is in unchanged form as over 99% of tissue folate is in polyglutamate form. Some portions of levomefolic acid is secreted into bile.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

以自由形式或松散地与血浆蛋白结合循环

Circulates in its free form or loosely bound to plasma proteins

来源:DrugBank

制备方法与用途

简介

5-甲基四氢叶酸是叶酸代谢通路中将5,10-亚甲基四氢叶酸转化为具有生物学功能的形式。它可以进一步进入甲基传递通路，通过同型半胱氨酸的重新甲基化过程间接为DNA甲基化和蛋白质甲基化提供甲基，并保持血液中的同型半胱氨酸水平处于较低水平。

应用

5-甲基四氢叶酸是叶酸最具生物活性和功能的形式，也是参与生理代谢的唯一途径。它主要应用于药物活性成分和食品添加剂中，具有预防胎儿神经管缺陷、动脉硬化的作用，还能治疗巨幼红细胞性贫血，并增强氟化嘧啶的治疗效果。此外，5-甲基四氢叶酸也用于治疗如牛皮癣和风湿性关节炎等自身免疫疾病。

作用

普通叶酸补剂即非活性叶酸形式（folic acid），需要在体内通过基因及相关代谢转化成活性形式的叶酸结构（5-甲基四氢叶酸）才能发挥生物作用，但转化为人体可吸收的5-甲基四氢叶酸效率极低，在原料加工过程中也容易导致叶酸流失。在中国广泛存在的研究表明，中国存在MTHFR（体内转化活性叶酸的关键基因）基因突变缺陷比例较欧美国家高，这会导致活性叶酸代谢不能有效转化发挥作用，造成细胞功能障碍。

5-甲基四氢叶酸可以穿透血脑屏障，被大脑有效吸收利用，是人体优先吸收和利用的活性叶酸形式营养。因此，对于MTHFR基因突变患者来说，更需要注意日常补充活性叶酸以确保有效吸收利用。

生物活性

左旋甲基四氢叶酸（Levomefolic acid, 5-MTHF）是天然存在的叶酸活性形式。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  L-5-甲基四氢叶酸 在 2-吗啉乙醇 、 sodium hydroxide 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 以86%的产率得到N-[4-[[(2-amino-1,4,5,6,7,8-hexahydro-5-methyl-4-oxo-(6S)-pteridinyl)methyl]amino]benzoyl]-L-glutamic acid monosodium salt
  参考文献：
  名称：

  [EN] CRYSTALLINE SODIUM SALT OF 5-METHYL-(6S)-TETRAHYDROFOLIC ACID
  [FR] SEL DE SODIUM CRISTALLIN D'ACIDE 5-MÉTHYL-(6S)-TÉTRAHYDROFOLIQUE

  摘要：

  本发明涉及一种5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶钠盐，其中5-甲基-(6S)-四氢叶酸与钠的摩尔比为1:0.5到1:1.5（摩尔/摩尔），以及其水合物和/或溶剂化物，以及制备它们的方法。

  公开号：

  WO2018178141A1
• 作为产物：
  描述：

  folate 在 sodium tetrahydroborate 、 chloro(1,5-cyclooctadiene)rhodium(I) dimer 、 水 、 氢气 、 三氟乙酸 、 1,2-bis[(2S,3S,4S,5S)-3,4-dihydroxyl-2,5-dimethylphospholanyl]benzene 作用下， 以 aq. phosphate buffer 、 乙醇 为溶剂， 20.0~80.0 ℃ 、3.0 MPa 条件下， 反应 36.0h， 生成 L-5-甲基四氢叶酸
  参考文献：
  名称：

  L-5-甲基四氢叶酸钙的制备工艺

  摘要：

  本发明涉及一种L‑5‑甲基四氢叶酸钙的制备工艺，采用不对称催化加氢将将叶酸还原为(6S)‑四氢叶酸，叶酸的转化率高、(6S)‑四氢叶酸非对映体过量程度高；通过成盐并结晶，可以容易地富集得到具有极高非对映体过量的(6S)‑四氢叶酸中间体，由此最终制得的L‑5‑甲基四氢叶酸钙的收率和纯度高。本发明的催化加氢工艺在工业应用上十分成熟，操作方便；后续的甲基化和成盐步骤易于实施，在提高了产物收率和纯度的情况下，所述制备工艺具有很高的经济价值和实用价值。

  公开号：

  CN113603691B

文献信息

• Methods for delivery of nucleic acids
  申请人：Satishchandran C.

  公开号：US20060084617A1

  公开（公告）日：2006-04-20

  This invention features methods and compositions for delivery of nucleic acids (e.g., DNA, RNA, PNA, and hybrids thereof) to cells. The nucleic acid delivery complexes of the invention permit biologically active nucleic acids to be delivered to cells and organisms in vitro and in vivo in a manner and form that allows the nucleic acids to carry out their desired biological function.

  这项发明涉及用于将核酸（例如，DNA、RNA、PNA及其杂合体）递送到细胞中的方法和组合物。本发明的核酸递送复合物使得生物活性的核酸能够以某种方式和形式递送到体外和体内的细胞和生物体中，从而允许核酸执行其所需的生物学功能。
• [EN] TARGETED BIFUNCTIONAL DEGRADERS<br/>[FR] AGENTS DE DÉGRADATION BIFONCTIONNELS CIBLÉS
  申请人：UNIV YALE

  公开号：WO2021072269A1

  公开（公告）日：2021-04-15

  The present invention provides, in one aspect, bifunctional compounds that can be used to promote or enhance degradation of certain circulating proteins. In another aspect, the present invention provides bifunctional compounds that can be used to promote or enhance degradation of certain autoantibodies. In certain embodiments, treatment or management of a disease and/or disorder requires degradation, removal, or reduction in concentration of the circulating protein or the autoantibody in the subject. Thus, in certain embodiments, administration of a compound of the invention to the subject removes or reduces the circulation concentration of the circulating protein or the autoantibody, thus treating, ameliorating, or preventing the disease and/or disorder. In certain embodiments, the circulating protein is TNF.

  本发明在一个方面提供了可以用来促进或增强降解某些循环蛋白的双功能化合物。在另一个方面，本发明提供了可以用来促进或增强降解某些自身抗体的双功能化合物。在某些实施方式中，治疗或管理疾病和/或疾病需要降解、去除或减少受试者体内循环蛋白或自身抗体的浓度。因此，在某些实施方式中，将本发明的化合物给予受试者可去除或减少循环蛋白或自身抗体的循环浓度，从而治疗、改善或预防疾病和/或疾病。在某些实施方式中，循环蛋白是TNF。
• [EN] ENGINEERED ANTIBODIES AS MOLECULAR DEGRADERS THROUGH CELLULAR RECEPTORS<br/>[FR] ANTICORPS CONÇUS COMME AGENTS DE DÉGRADATION MOLÉCULAIRE PAR L'INTERMÉDIAIRE DE RÉCEPTEURS CELLULAIRES
  申请人：UNIV YALE

  公开号：WO2021072246A1

  公开（公告）日：2021-04-15

  The present disclosure provides, in one aspect, bifunctional compounds that can be used to promote or enhance degradation of certain circulating proteins. In certain embodiments, the circulating protein mediates a disease and/or disorder in a subject, and treatment or management of the disease and/or disorder requires degradation, removal, or reduction in concentration of the circulating protein in the subject. Thus, in certain embodiments, administration of a compound of the disclosure to the subject removes or reduces the circulation concentration of the circulating protein, thus treating, ameliorating, or preventing the disease and/or disorder.

  本公开提供了一种双功能化合物，可用于促进或增强特定循环蛋白的降解。在某些实施例中，循环蛋白在受试者中介导疾病和/或紊乱，治疗或管理该疾病和/或紊乱需要降解、去除或减少受试者中循环蛋白的浓度。因此，在某些实施例中，将本公开的化合物给予受试者可去除或减少循环蛋白的循环浓度，从而治疗、改善或预防疾病和/或紊乱。
• 一种无定型L-5-甲基四氢叶酸氨基酸盐及其制备方法
  申请人：常州爱诺新睿医药技术有限公司

  公开号：CN107304212A

  公开（公告）日：2017-10-31

  本发明涉及一种无定型L‑5‑甲基四氢叶酸氨基酸盐及其制备方法。本发明的L‑5‑甲基四氢叶酸氨基酸盐为无定型，其稳定性及水溶性良好，更有利于提高药物制剂或保健品的生物利用度和机体对药物的吸收，在长期稳定性试验条件下，能保持良好的物理稳定性和化学稳定性。本发明的无定型L‑5‑甲基四氢叶酸氨基酸盐的制备方法操作简单，成本低廉，重现性好，易于实现，适合工业化生产。
• [EN] CRYSTALLINE SALT COMPRISING 5-METHYL-(6S)-TETRAHYDROFOLIC ACID AND 4-(2-HYDROXYETHYL)-MORPHOLINE<br/>[FR] SEL CRISTALLIN COMPRENANT DE L'ACIDE 5-MÉTHYL-(6S)-TÉTRAHYDROFOLIQUE ET DE LA 4-(2-HYDROXYÉTHYL)-MORPHOLINE
  申请人：MERCK PATENT GMBH

  公开号：WO2020007834A1

  公开（公告）日：2020-01-09

  The present inventionrefers to a crystalline salt comprising5-methyl-(6S)- tetrahydrofolic acid and 4-(2-hydroxyethyl)-morpholine wherein the molar ratio of -methyl-(6S)-tetrahydrofolic acid to 4-(2-hydroxyethyl)-morpholine is from 1:0.3 to :2.0 (in mol/mol) and/or hydrates and/or solvates thereof as well as to a process of obtaining the same.

  本发明涉及一种结晶盐，包括5-甲基-(6S)-四氢叶酸和4-(2-羟乙基)-吗啉，其中-甲基-(6S)-四氢叶酸与4-(2-羟乙基)-吗啉的摩尔比为1:0.3到2.0（以摩尔比计算），以及其水合物和/或溶剂合物，以及获得该结晶盐的方法。