N-isopropylvalproyltaurinamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 脂肪酰基
• 英文名称: N-isopropylvalproyltaurinamide
• 英文别名: N-[2-(propan-2-ylsulfamoyl)ethyl]-2-propylpentanamide
• 化学式: C₁₃H₂₈N₂O₃S
• 分子量: 292.443
• InChiKey: HJCVYQVTPGRTEJ-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.3
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  0.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.92
• 拓扑面积：
  83.6
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  valproyltaurine 在 氯化亚砜 作用下， 以 水 为溶剂， 生成 N-isopropylvalproyltaurinamide
  参考文献：
  名称：

  Anticonvulsant activity, teratogenicity and pharmacokinetics of novel valproyltaurinamide derivatives in mice

  摘要：

  **本研究的目的**是合成一系列新型丙戊酰基牛磺酸（VTA）衍生物（包括丙戊酰基牛磺酰胺（VTD）、N-甲基-丙戊酰基牛磺酰胺（M-VTD）、N,N-二甲基-丙戊酰基牛磺酰胺（DM-VTD）和N-异丙基-丙戊酰基牛磺酰胺（I-VTD）），并评估它们的结构-药代动力学-药效学关系，特别是抗惊厥活性和致畸潜力。然而，这些衍生物的肝毒性潜力无法被评估。此外，研究还探讨了这些衍生物在小鼠体内的代谢和药代动力学特性。 **研究结果表明**：VTA本身缺乏抗惊厥活性，但VTD、DM-VTD和I-VTD在弗林斯 audiogenic 癫痫易感小鼠中表现出抗惊厥活性（ED50值分别为52、134和126 mg/kg）。VTA在瑞士温哥华/Fnn小鼠中单次腹腔注射600 mg/kg（妊娠日8.5）后，未对生殖结果产生不良影响。然而，VTD（600 mg/kg于妊娠日8.5）增加了胚胎致死性，但与丙戊酸不同，它并未引起先天性畸形。DM-VTD和I-VTD（600 mg/kg于妊娠日8.5）显著增加了大体畸形的发生率。致畸的发生率随着烷基取代基长度或N-烷基化程度的增加而增加。 在小鼠中，N-烷基化的VTDs通过代谢N-去烷基化作用转化为VTD。DM-VTD首先被生物转化为M-VTD，随后进一步转化为VTD。I-VTD中约有29%的代谢产物转化为VTD。观察到的代谢途径表明，活性代谢物可能对N-烷基化VTDs的抗惊厥活性有贡献，并且在代谢过程中可能生成反应性中间体。在小鼠中，VTD的清除率（CL）比I-VTD和DM-VTD低5-10倍，半衰期更长3倍，因此在进一步开发中比DM-VTD和I-VTD更具吸引力。VTD的脑穿透量仅为N-烷基化牛磺酰胺的一半，这表明其具有比DM-VTD和I-VTD更高的内在活性。 **结论**：从这一系列化合物中，尽管VTD引起胚胎致死性，但它仍是本研究中最有前景的新抗癫痫药物，具有最高的抗惊厥潜力、最低的致畸潜力以及良好的药代动力学特性。 *英国药理学杂志*（2003）**139**, 755–764。doi: [10.1038/sj.bjp.0705301](https://doi.org/10.1038/sj.bjp.0705301)

  DOI：

  10.1038/sj.bjp.0705301

文献信息

• Anticonvulsant activity, teratogenicity and pharmacokinetics of novel valproyltaurinamide derivatives in mice
  作者：Nina Isoherranen、Boris Yagen、Ofer Spiegelstein、Richard H Finnell、Michelle Merriweather、Jose H Woodhead、Bogdan Wlodarczyk、H Steve White、Meir Bialer

  DOI：10.1038/sj.bjp.0705301

  日期：2003.6

  The purpose of this study was to synthesize novel valproyltaurine (VTA) derivatives including valproyltaurinamide (VTD), N‐methyl‐valproyltaurinamide (M‐VTD), N,N‐dimethyl‐valproyltaurinamide (DM‐VTD) and N‐isopropyl‐valproyltaurinamide (I‐VTD) and evaluate their structure–pharmacokinetic–pharmacodynamic relationships with respect to anticonvulsant activity and teratogenic potential. However, their hepatotoxic potential could not be evaluated. The metabolism and pharmacokinetics of these derivatives in mice were also studied. VTA lacked anticonvulsant activity, but VTD, DM‐VTD and I‐VTD possessed anticonvulsant activity in the Frings audiogenic seizure susceptible mice (ED50 values of 52, 134 and 126 mg kg−1, respectively). VTA did not have any adverse effect on the reproductive outcome in the Swiss Vancouver/Fnn mice following a single i.p. injection of 600 mg kg−1 on gestational day (GD) 8.5. VTD (600 mg kg−1 at GD 8.5) produced an increase in embryolethality, but unlike valproic acid, it did not induce congenital malformations. DM‐VTD and I‐VTD (600 mg kg−1 at GD 8.5) produced a significant increase in the incidence of gross malformations. The incidence of birth defects increased when the length of the alkyl substituent or the degree of N‐alkylation increased. In mice, N‐alkylated VTDs underwent metabolic N‐dealkylation to VTD. DM‐VTD was first biotransformed to M‐VTD and subsequently to VTD. I‐VTD's fraction metabolized to VTD was 29%. The observed metabolic pathways suggest that active metabolites may contribute to the anticonvulsant activity of the N‐alkylated VTDs and reactive intermediates may be formed during their metabolism. In mice, VTD had five to 10 times lower clearance (CL), and three times longer half‐life than I‐VTD and DM‐VTD, making it a more attractive compound than DM‐VTD and I‐VTD for further development. VTD's extent of brain penetration was only half that observed for the N‐alkylated taurinamides suggesting that it has a higher intrinsic activity that DM‐VTD and I‐VTD. In conclusion, from this series of compounds, although VTD caused embryolethality, this compound emerged as the most promising new antiepileptic drug, having a preclinical spectrum characterized by the highest anticonvulsant potential, lowest potential for teratogenicity and favorable pharmacokinetics. British Journal of Pharmacology (2003) 139, 755–764. doi:10.1038/sj.bjp.0705301

  **本研究的目的**是合成一系列新型丙戊酰基牛磺酸（VTA）衍生物（包括丙戊酰基牛磺酰胺（VTD）、N-甲基-丙戊酰基牛磺酰胺（M-VTD）、N,N-二甲基-丙戊酰基牛磺酰胺（DM-VTD）和N-异丙基-丙戊酰基牛磺酰胺（I-VTD）），并评估它们的结构-药代动力学-药效学关系，特别是抗惊厥活性和致畸潜力。然而，这些衍生物的肝毒性潜力无法被评估。此外，研究还探讨了这些衍生物在小鼠体内的代谢和药代动力学特性。 **研究结果表明**：VTA本身缺乏抗惊厥活性，但VTD、DM-VTD和I-VTD在弗林斯 audiogenic 癫痫易感小鼠中表现出抗惊厥活性（ED50值分别为52、134和126 mg/kg）。VTA在瑞士温哥华/Fnn小鼠中单次腹腔注射600 mg/kg（妊娠日8.5）后，未对生殖结果产生不良影响。然而，VTD（600 mg/kg于妊娠日8.5）增加了胚胎致死性，但与丙戊酸不同，它并未引起先天性畸形。DM-VTD和I-VTD（600 mg/kg于妊娠日8.5）显著增加了大体畸形的发生率。致畸的发生率随着烷基取代基长度或N-烷基化程度的增加而增加。 在小鼠中，N-烷基化的VTDs通过代谢N-去烷基化作用转化为VTD。DM-VTD首先被生物转化为M-VTD，随后进一步转化为VTD。I-VTD中约有29%的代谢产物转化为VTD。观察到的代谢途径表明，活性代谢物可能对N-烷基化VTDs的抗惊厥活性有贡献，并且在代谢过程中可能生成反应性中间体。在小鼠中，VTD的清除率（CL）比I-VTD和DM-VTD低5-10倍，半衰期更长3倍，因此在进一步开发中比DM-VTD和I-VTD更具吸引力。VTD的脑穿透量仅为N-烷基化牛磺酰胺的一半，这表明其具有比DM-VTD和I-VTD更高的内在活性。 **结论**：从这一系列化合物中，尽管VTD引起胚胎致死性，但它仍是本研究中最有前景的新抗癫痫药物，具有最高的抗惊厥潜力、最低的致畸潜力以及良好的药代动力学特性。 *英国药理学杂志*（2003）**139**, 755–764。doi: [10.1038/sj.bjp.0705301](https://doi.org/10.1038/sj.bjp.0705301)