6-(2-methyl-4-fluoro-phenyl)-2-methylsulfanyl-9H-purine | 930297-99-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 英文名称: 6-(2-methyl-4-fluoro-phenyl)-2-methylsulfanyl-9H-purine
• 英文别名: 6-(4-fluoro-2-methylphenyl)-2-methylsulfanyl-7H-purine
• CAS: 930297-99-7
• 化学式: C₁₃H₁₁FN₄S
• 分子量: 274.322
• InChiKey: PEGLISSRGODEGI-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.1
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.15
• 拓扑面积：
  79.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2,6-二氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9h-嘌呤 在 四(三苯基膦)钯 、 potassium carbonate 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 1.25h， 生成 6-(2-methyl-4-fluoro-phenyl)-2-methylsulfanyl-9H-purine
  参考文献：
  名称：

  针对保守的水分子：使用基于片段的筛选和基于结构的优化设计4-芳基-5-氰基吡咯并[2,3- d ]嘧啶Hsp90抑制剂

  摘要：

  Hsp90分子伴侣的抑制剂有望作为抗癌药。在这里，我们描述了一系列的4-芳基-5-氰基吡咯并[2,3- d]嘧啶ATP竞争性Hsp90抑制剂，这些是通过基于NMR的专有片段文库筛选揭示的嘌呤命中结构驱动优化后鉴定的。配体-Hsp90的X射线结构与分子建模相结合，导致了保守水分子的合理置换，从而通过荧光偏振，等温滴定量热法和表面等离振子共振测定法测量了对Hsp90的亲和力。该取代是通过腈基实现的，是有效增加结合亲和力且分子量增加最小的一个例子。该化学系列中的某些化合物在体外抑制人癌细胞系的增殖，并导致致癌的Hsp90客户蛋白耗竭并伴随伴侣伴侣Hsp70升高。此外，一种化合物被证明在小鼠中具有口服生物利用度。这项工作证明了基于结构的设计对有效的Hsp90抑制剂快速进化的强大作用，以及在药物设计中考虑保守水分子的重要性。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2012.08.050

文献信息

• Purine Compunds as HSP90 Protein Inhibitors for the Treatment of Cancer
  申请人：BROUGH Paul Andrew

  公开号：US20090181989A1

  公开（公告）日：2009-07-16

  Compounds of formula (I) are inhibitors of HSP90, and of utility in the treatment of, for example, cancers: wherein ring A is an aryl or heteroaryl ring or ring system; R 1 is hydrogen, fluoro, chloro, bromo, or a radical of formula (IA): —X-Alk 1 -(Z) m -(Alk 2 ) n -Q (IA) wherein X is a bond, —O—, —S— —S(O)—, —SO 2 —, or —NH—, Z is —O—, —S—, —(C═O)—, —(C═S)—, —S(O)—, —SO 2 —, —NR A , or, in either orientation —C(═O)O—, —C(═O)NR A , —C(═S)NR A —, —SO 2 NR A —, —NR A C(═O)—, or —NR A SO 2 — wherein R A is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl in which one or more hydrogens is optionally substituted by fluorine; Alk 1 and Alk 2 are optionally substituted divalent C 1 -C 3 alkylene or C 2 -C 3 alkenylene radicals, m and n are independently 0 or 1, and Q is hydrogen or an optionally substituted carbocyclic or heterocyclic radical; R 2 is cyano (—CN), fluoro, chloro, bromo, methyl, ethyl, —OH, —CH 2 OH, —C(═O)NH 2 , —C(═O)H, —C(═O)CH 3 , or —NH 2 ; R 3 and R 4 are independently selected from hydrogen, fluoro, chloro, bromo, cyano (—CN), C 1 -C 3 alkyl optionally substituted with one or more fluorine substituents, C 1 -C 3 alkoxy optionally substituted with one or more fluorine substituents, —CH═CH 2 , —C≡CH, cyclopropyl and —NH 2 , or R 3 and R 4 together represent a carbocyclic or heterocyclic ring fused to ring A, or methylenedioxy (—OCH 2 O—) or ethylenedioxy (—OCH 2 CH 2 O—) in either of which one or more hydrogens are optionally replaced by fluorine; S 1 is hydrogen, or a substituent as defined in the specification.

  式(I)的化合物是HSP90的抑制剂，在治疗癌症等方面有用：其中环A是芳基或杂芳基环或环系；R1是氢，氟，氯，溴或式(IA)的基团：—X-Alk1-(Z)m-(Alk2)n-Q (IA)，其中X是键，—O—，—S—，—S(O)—，—SO2—或—NH—，Z是—O—，—S—，—(C═O)—，—(C═S)—，—S(O)—，—SO2—，—NRA或，以任何方向为定向，—C(═O)O—，—C(═O)NRA，—C(═S)NRA—，—SO2NRA—，—NRAC(═O)—或—NRASO2—，其中RA是氢或C1-C6烷基，其中一个或多个氢原子可以被氟代取代；Alk1和Alk2是可选取代的二价C1-C3烷基或C2-C3烯基基团，m和n独立地为0或1，Q是氢或可选取代的碳环或杂环基团；R2是氰基(—CN)，氟，氯，溴，甲基，乙基，—OH，—CH2OH，—C(═O)NH2，—C(═O)H，—C(═O)CH3或—NH2；R3和R4独立选择自氢，氟，氯，溴，氰基(—CN)，C1-C3烷基，其中一个或多个氟代取代，C1-C3烷氧基，其中一个或多个氟代取代，—CH═CH2，—C≡CH，环丙基和—NH2，或R3和R4共同代表与环A融合的碳环或杂环，或者是甲二氧基(—OCH2O—)或乙二氧基(—OCH2CH2O—)，其中一个或多个氢原子可以被氟代取代；S1是氢或规范中定义的取代基。
• PURINE COMPOUNDS AS HSP90 PROTEIN INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CANCER
  申请人：Vernalis (R&D) Limited

  公开号：EP2004648A1

  公开（公告）日：2008-12-24
• [EN] PURINE COMPOUNDS AS HSP90 PROTEIN INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CANCER<br/>[FR] COMPOSÉS DE PURINE EN TANT QU'INHIBITEURS DE LA PROTÉINE HSP90 UTILISÉS POUR LE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：VERNALIS R & D LTD

  公开号：WO2007034185A1

  公开（公告）日：2007-03-29

  [EN] Compounds of formula (I) are inhibitors of HSP90, and of utility in the treatment of, for example, cancers: wherein ring A is an aryl or heteroaryl ring or ring system; R₁ is hydrogen, fluoro, chloro, bromo, or a radical of formula (1A): -X-AIk¹ -(Z)_m-(Alk²)_n-Q (IA) wherein X is a bond, -O-, -S- -S(O)-, -SO₂-, or -NH-, Z is -O-, -S-, -(C=O)-, -(C=S)-, -S(O)-, -SO₂-, -NR^A-, or, in either orientation -C(=O)O-, -C(=O)NR^A-, -C(=S)NR^A-, -SO₂NR^A-, -NR^AC(=O)-, or -NR^ASO₂- wherein R^A is hydrogen or C₁-C₆ alkyl in which one or more hydrogens is optionally substituted by fluorine; AIk¹ and AIk² are optionally substituted divalent C₁-C₃ alkylene or C₂-C₃ alkenylene radicals, m and n are independently 0 or 1 , and Q is hydrogen or an optionally substituted carbocyclic or heterocyclic radical; R₂ is cyano (-CN), fluoro, chloro, bromo, methyl, ethyl, -OH, -CH₂OH, -C(=O)NH₂, -C(=O)H, -C(=O)CH₃, or -NH₂; R₃ and R₄ are independently selected from hydrogen, fluoro, chloro, bromo, cyano (-CN), C₁C₃alkyl optionally substituted with one or more fluorine substituents, C₁C₃alkoxy optionally substituted with one or more fluorine substituents, -CH=CH₂, -C=CH, cyclopropyl and -NH₂, or R₃ and R₄ together represent a carbocyclic or heterocyclic ring fused to ring A, or methylenedioxy (-OCH₂O-) or ethylenedioxy (-OCH₂CH₂O-) in either of which one or more hydrogens are optionally replaced by fluorine; Si is hydrogen, or a substituent as defined in the specification.
  [FR] La présente invention concerne des composés de formule (I), qui sont des inhibiteurs de HSP90 et sont utiles dans le traitement, notamment, de cancers. Dans cette formule, le cycle A est un cycle ou un système annulaire aryle ou hétéroaryle ; R₁ est hydrogène, fluoro, chloro, bromo ou un radical de la formule (1A): -X-AIk¹ -(Z)_m-(Alk²)_n-Q (IA) où X est une liaison, -O-, -S- -S(O)-, -SO₂- ou -NH-, Z est -O-, -S-, -(C=O)-, -(C=S)-, -S(O)-, -SO₂-, -NR^A-, ou, dans chaque orientation -C(=O)O-, -C(=O)NR^A-, -C(=S)NR^A-, -SO₂NR^A-, -NR^AC(=O)- ou -NR^ASO₂- où R^A est hydrogène ou alkyle en C₁-C₆, où un ou plusieurs hydrogènes sont facultativement substitués par fluor; AIk¹ et AIk² sont des radicaux alkylène en C₁-C₃ ou alkénylène en C₂-C₃ divalents facultativement substitués, m et n sont indépendamment 0 ou 1 , et Q est hydrogène ou un radical carbocyclique ou hétérocyclique facultativement substitué; R₂ est cyano (-CN), fluoro, chloro, bromo, méthyle, éthyle, -OH, -CH₂OH, -C(=O)NH₂, -C(=O)H, -C(=O)CH₃ ou -NH₂; R₃ et R₄ sont indépendamment sélectionnés parmi hydrogène, fluoro, chloro, bromo, cyano (-CN), alkyle en C₁C₃ facultativement substitué par un ou plusieurs substituants fluor, alkoxy en C₁C₃facultativement substitué_{par un ou plusieurs substituants fluor, -CH=CH2, -C=CH, cyclopropyle et -NH2, ou R3 et R4 ensemble représentent un cycle carbocyclique ou hétérocyclique fusionné au cycle A, ou méthylènedioxy (-OCH2O-) ou éthylènedioxy (-OCH2CH2O-), dans l'un desquels un ou plusieurs hydrogènes sont facultativement remplacés par fluor; Si est hydrogène ou un substituant tel que défini dans la description.}
• Targeting conserved water molecules: Design of 4-aryl-5-cyanopyrrolo[2,3-d]pyrimidine Hsp90 inhibitors using fragment-based screening and structure-based optimization
  作者：Nicholas G.M. Davies、Helen Browne、Ben Davis、Martin J. Drysdale、Nicolas Foloppe、Stephanie Geoffrey、Ben Gibbons、Terance Hart、Roderick Hubbard、Michael Rugaard Jensen、Howard Mansell、Andrew Massey、Natalia Matassova、Jonathan D. Moore、James Murray、Robert Pratt、Stuart Ray、Alan Robertson、Stephen D. Roughley、Joseph Schoepfer、Kirsten Scriven、Heather Simmonite、Stephen Stokes、Allan Surgenor、Paul Webb、Mike Wood、Lisa Wright、Paul Brough

  DOI：10.1016/j.bmc.2012.08.050

  日期：2012.11

  this chemical series inhibit the proliferation of human cancer cell lines in vitro and cause depletion of oncogenic Hsp90 client proteins and concomitant elevation of the co-chaperone Hsp70. In addition, one compound was demonstrated to be orally bioavailable in the mouse. This work demonstrates the power of structure-based design for the rapid evolution of potent Hsp90 inhibitors and the importance

  Hsp90分子伴侣的抑制剂有望作为抗癌药。在这里，我们描述了一系列的4-芳基-5-氰基吡咯并[2,3- d]嘧啶ATP竞争性Hsp90抑制剂，这些是通过基于NMR的专有片段文库筛选揭示的嘌呤命中结构驱动优化后鉴定的。配体-Hsp90的X射线结构与分子建模相结合，导致了保守水分子的合理置换，从而通过荧光偏振，等温滴定量热法和表面等离振子共振测定法测量了对Hsp90的亲和力。该取代是通过腈基实现的，是有效增加结合亲和力且分子量增加最小的一个例子。该化学系列中的某些化合物在体外抑制人癌细胞系的增殖，并导致致癌的Hsp90客户蛋白耗竭并伴随伴侣伴侣Hsp70升高。此外，一种化合物被证明在小鼠中具有口服生物利用度。这项工作证明了基于结构的设计对有效的Hsp90抑制剂快速进化的强大作用，以及在药物设计中考虑保守水分子的重要性。