N-(2,6-二乙基苯基)-4,6-二氢-3-[[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲酰基]氨基]吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺 | 398493-79-3

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 细胞周期(Cell Cycle)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 中文名称: N-(2,6-二乙基苯基)-4,6-二氢-3-[[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲酰基]氨基]吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺
• 中文别名: N-(2,6-二乙基苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-C]吡唑-5(1H)-甲酰胺；伊斯平斯；N-(2,6-二乙基苯基)-4,6-二氢-3-[[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲酰基]氨基]吡咯并[3,4-C]吡唑-5(1H)-甲酰胺；化合物PHA-680632
• 英文名称: PHA-680632
• 英文别名: N-(2,6-Diethylphenyl)-4,6-dihydro-3-[[4-(4-methyl-1-piperazinyl)benzoyl]amino]pyrrolo[3,4-c]pyrazole-5(1H)-carboxamide；N-(2,6-diethylphenyl)-3-[[4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzoyl]amino]-4,6-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide
• CAS: 398493-79-3
• 化学式: C₂₈H₃₅N₇O₂
• 分子量: 501.632
• InChiKey: OBWNXGOQPLDDPS-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  240-242 °C
• 沸点：
  709.0±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.294
• 溶解度：
  DMSO 中≥50.2 mg/mL；不溶于乙醇；不溶于水

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.2
• 重原子数：
  37
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.39
• 拓扑面积：
  96.6
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302

制备方法与用途

生物活性

PHA-680632是有效的Aurora A、Aurora B和Aurora C抑制剂，IC50分别为27 nM、135 nM 和120 nM。它的抑制作用比针对FGFR1、FLT3、LCK、PLK1、STLK2、VEGFR2/3的IC50值高出10到200倍。

体外研究

PHA-680632有效抑制全部三种Aurora激酶，作用于Aurora A、B和C时，IC50分别为27 nM、135 nM 和120 nM。该化合物选择性地作用于Aurora激酶，其IC50值比FGFR1、FLT3、LCK、PLK1、STLK2、VEGFR2和VEGFR3高10到200倍，并且对另外22种激酶的抑制作用IC50值大于10 μM。PHA-680632在多种细胞系中表现出抗增殖效果，包括HeLa、HCT116、HT29、LOVO、DU145和NHDF细胞，其IC50为0.06-7.15 μM。0.5 μM PHA-680632作用于肿瘤细胞时可引起多倍性。PHA-680632的活性机制与抑制Aurora激酶相一致。在与放射处理联合使用时，它能够增强对肿瘤细胞的效果，特别是对于p53缺陷细胞。100-400 nM PHA680632和电离辐射联合应用于p53缺陷的HCT116细胞时，可以提高辐射诱导膜联蛋白V阳性细胞、微核形成以及Brca1集落形成。

体内研究

PHA-680632在15-60 mg/kg剂量下作用于携带HL60、A2780和HCT116细胞的移植瘤小鼠模型，通过降低肿瘤细胞增殖并促进凋亡来抑制肿瘤生长。45 mg/kg剂量下的PHA-680632在携带乳房肿瘤病毒v-Ha-ras转基因小鼠中作用于激活的ras驱动的乳房肿瘤生长，导致全部肿瘤稳定化，并部分实现肿瘤衰退。

特征

PHA-680632是一种有效的Aurora激酶选择性抑制剂。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  3-氨基-5-叔丁氧羰基-吡咯并[3,4-C]吡唑 在 盐酸 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 62.0h， 生成 N-(2,6-二乙基苯基)-4,6-二氢-3-[[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲酰基]氨基]吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  Potent and Selective Aurora Inhibitors Identified by the Expansion of a Novel Scaffold for Protein Kinase Inhibition

  摘要：

  Potent and selective Aurora kinase inhibitors were identified from the combinatorial expansion of the 1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazole bi-cycle, a novel and versatile scaffold designed to target the ATP pocket of protein kinases. The most potent compound reported in this study had an IC(50) of 0.027 microM in the enzymatic assay for Aur-A inhibition and IC(50)s between 0.05 microM and 0.5 microM for the inhibition of proliferation of different tumor cell lines.

  DOI：

  10.1021/jm049076m

文献信息

• COMBINATIONS OF PYRAZOLE DERIVATIVES FOR THE INHIBITION OF CDKS AND GSK'S
  申请人：Lyons John Francis

  公开号：US20100021420A1

  公开（公告）日：2010-01-28

  A combination comprising (a) a compound of formula (0): or salts or tautomers or N-oxides or solvates thereof; wherein X is R 1 -A-NR 4 — or a 5- or 6-membered carbocyclic or heterocyclic ring; A is a bond, SO 2 , C═O, NR 9 (C═O) or 0(C═O) wherein R 9 is hydrogen or C 1-4 hydrocarbyl optionally substituted by hydroxy or C 1-4 alkoxy; Y is a bond or an alkylene chain of 1 to 3 carbon atoms; R 1 is hydrogen; a carbocyclic or heterocyclic group having from 3 to 12 ring members; or an optionally substituted C 1-8 hydrocarbyl group wherein 1 or 2 of the carbon atoms of the hydrocarbyl group may optionally be replaced by an atom or group selected from O, S, NH, SO, SO 2 ; R 2 is hydrogen; halogen; C 1-4 alkoxy; or a C 1-4 hydrocarbyl group optionally substituted by halogen, hydroxyl or C 1-4 alkoxy; R 3 is selected from hydrogen and carbocyclic and heterocyclic groups having from 3 to 12 ring members; and R 4 is hydrogen or a C 1-4 hydrocarbyl group optionally substituted by halogen, hydroxyl or C 1-4 alkoxy; and (b) a compound of formula (I′″) or salts, tautomers, solvates and N-oxides thereof: wherein R 1 is 2,6-dichlorophenyl; R 2a and R 2b are both hydrogen; and R 3 is a group: formula (A) where R 4 is C 1-4 alkyl.

  一个组合物，包括（a）式（0）的化合物：或其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物；其中X为R1-A-NR4-或5-或6-成员的碳环或杂环环；A为键，SO2，C═O，NR9（C═O）或0（C═O），其中R9为氢或C1-4烃基，可选择地被羟基或C1-4烷氧基取代；Y为键或1至3个碳原子的烷基链；R1为氢；具有3至12个环成员的碳环或杂环基；或可选择地被卤代、羟基或C1-4烷氧基取代的C1-8烃基，其中烃基的1或2个碳原子可选择地被从O、S、NH、SO、SO2中选择的原子或基团取代；R2为氢；卤素；C1-4烷氧基；或可选择地被卤代、羟基或C1-4烷氧基取代的C1-4烃基；R3选自氢和具有3至12个环成员的碳环或杂环基；和R4为氢或可选择地被卤代、羟基或C1-4烷氧基取代的C1-4烃基；和（b）式（I′″）的化合物或其盐、互变异构体、溶剂合物和N-氧化物：其中R1为2,6-二氯苯基；R2a和R2b均为氢；和R3为一个基团：式（A），其中R4为C1-4烷基。
• PHARMACEUTICAL COMBINATIONS
  申请人：Lyons John Francis

  公开号：US20090263398A1

  公开（公告）日：2009-10-22

  The invention provides a combination comprising an ancillary compound and a compound having the formula (0): or salts or tautomers or N-oxides or solvates thereof; wherein X is a group R 1 -A-NR 4 — or a 5- or 6-membered carbocyclic or heterocyclic ring; A is a bond, SO 2 , C═O, NR 9 (C═O) or 0(C═O) wherein R 9 is hydrogen or C 1-4 hydrocarbyl optionally substituted by hydroxy or C 1-4 alkoxy; Y is a bond or an alkylene chain of 1, 2 or 3 carbon atoms in length; R 1 is hydrogen; a carbocyclic or heterocyclic group having from 3 to 12 ring members; or a C 1-8 hydrocarbyl group optionally substituted by one or more substituents selected from halogen, hydroxy, C 1-4 hydrocarbyloxy, amino, mono- or di-C 1-4 hydrocarbylamino, and carbocyclic or heterocyclic groups having from 3 to 12 ring members, and wherein 1 or 2 of the carbon atoms of the hydrocarbyl group may optionally be replaced by an atom or group selected from O, S, NH, SO, SO 2 ; R 2 is hydrogen; halogen; C 1-4 alkoxy; or a C 1-4 hydrocarbyl group optionally substituted by halogen, hydroxyl or C 1-4 alkoxy; R 3 is selected from hydrogen and carbocyclic and heterocyclic groups having from 3 to 12 ring members; and R4 is hydrogen or a C 1-4 hydrocarbyl group optionally substituted by halogen, hydroxyl or C 1-4 alkoxy.

  本发明提供一种组合物，包括一个辅助化合物和一个具有以下公式（0）或其盐或异构体或N-氧化物或溶剂化物的化合物；其中X是一个R1-A-NR4-基团或一个5-或6-环碳或杂环基团；A是一个键，SO2，C═O，NR9（C═O）或0（C═O），其中R9是氢或C1-4烃基，可选地被羟基或C1-4烷氧基取代；Y是一个键或长度为1、2或3个碳原子的烷基链；R1是氢；一个具有3至12个环成员的碳环或杂环基团；或一个C1-8烃基，可选地被一个或多个卤素、羟基、C1-4烷氧基、氨基、单或双C1-4烷基氨基和具有3至12个环成员的碳环或杂环基团的取代基所取代，其中烃基的1或2个碳原子可以可选地被O、S、NH、SO或SO2中的一个原子或基团取代；R2是氢；卤素；C1-4烷氧基；或一个C1-4烃基，可选地被卤素、羟基或C1-4烷氧基取代；R3选择自氢和具有3至12个环成员的碳环或杂环基团；R4是氢或一个C1-4烃基，可选地被卤素、羟基或C1-4烷氧基取代。
• Pharmaceutical Combinations of Diazole Derivatives for Cancer Treatment
  申请人：Squires Matthew Simon

  公开号：US20090142337A1

  公开（公告）日：2009-06-04

  The invention provides a combination comprising (or consisting essentially of) an ancillary compound and a compound of the formula (I): or salts, tautomers, solvates and N-oxides thereof; wherein: R 1 is 2,6-dichlorophenyl; R 2a and R 2b are both hydrogen; and R 3 is a group: formula (A) where R 4 is C 1-4 alkyl. The combinations have activity as inhibitors of CDK kinases and inhibit the proliferation of cancer cells.

  该发明提供了一种组合物，包括（或本质上仅包括）辅助化合物和公式（I）的化合物：或其盐，互变异构体，溶剂化物和N-氧化物；其中：R1为2,6-二氯苯基；R2a和R2b均为氢；R3为一个基团：公式（A），其中R4为C1-4烷基。该组合物具有作为CDK激酶抑制剂的活性，并抑制癌细胞的增殖。
• SUBSTITUTED 4-AMINOISOINDOLINE-1,3-DIONE COMPOUNDS AND SECOND ACTIVE AGENTS FOR COMBINED USE
  申请人：Celgene Corporation

  公开号：US20210113576A1

  公开（公告）日：2021-04-22

  Provided herein are methods of using (S)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-((2-fluoro-4-((3-morpholinoazetidin-1-yl)methyl)benzyl)amino)isoindoline-1,3-dione, or an enantiomer, mixture of enantiomers, tautomer, isotopolog, or pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with a second active agent for treating, preventing or managing hematological malignancies. The second active agent is one or more of an HDAC inhibitor, a BCL2 inhibitor, a BTK inhibitor, an mTOR inhibitor, a PI3K inhibitor, a PKCβ inhibitor, a SYK inhibitor, a JAK2 inhibitor, an Aurora kinase inhibitor, an EZH2 inhibitor, a BET inhibitor, a hypomethylating agent, a DOT1L inhibitor, a HAT inhibitor, a WDR5 inhibitor, a DNMT1 inhibitor, an LSD-1 inhibitor, a G9A inhibitor, a PRMT5 inhibitor, a BRD inhibitor, a SUV420H1/H2 inhibitor, a CARM1 inhibitor, a PLK1 inhibitor, an NEK2 inhibitor, an MEK inhibitor, a PHF19 inhibitor, a PIM inhibitor, an IGF-1R inhibitor, an XPO1 inhibitor, a BIRC5 inhibitor, or a chemotherapy.

  本文提供了使用(S)-2-(2,6-二酮哌啶-3-基)-4-((2-氟-4-((3-吗啡基氮杂环丙烷-1-基)甲基)苯甲基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮或其对映体、对映体混合物、互变异构体、同位素拓扑异构体或其药学上可接受的盐，与第二种活性剂联合治疗、预防或管理血液恶性肿瘤的方法。第二种活性剂是HDAC抑制剂、BCL2抑制剂、BTK抑制剂、mTOR抑制剂、PI3K抑制剂、PKCβ抑制剂、SYK抑制剂、JAK2抑制剂、极化分裂素激酶抑制剂、EZH2抑制剂、BET抑制剂、去甲基化剂、DOT1L抑制剂、HAT抑制剂、WDR5抑制剂、DNMT1抑制剂、LSD-1抑制剂、G9A抑制剂、PRMT5抑制剂、BRD抑制剂、SUV420H1/H2抑制剂、CARM1抑制剂、PLK1抑制剂、NEK2抑制剂、MEK抑制剂、PHF19抑制剂、PIM抑制剂、IGF-1R抑制剂、XPO1抑制剂、BIRC5抑制剂或化疗药物之一。
• Hyperstabilized liposomes increase targeting of mitotic cells
  申请人：TEMASEK LIFE SCIENCES LABORATORY LIMITED

  公开号：US11331272B2

  公开（公告）日：2022-05-17

  Hyperstable liposome comprising an anti-mitotic agent, one or more anions and one or more cations entrapped in the inner milieu, wherein the entrapped anti-mitotic drug is released at a slow rate that is less than 0.6% in 12 hours or less than 5% in 8 hours when the liposomes are suspended in 600 mM sucrose. These liposomes are useful in the treatment of cancer. In particular, HEPC:Chol:DSPE-PEG2000 (50:45:5) liposomes comprising BI 2536 and citrate:phosphate in a ratio of 1:3.

  超稳定脂质体，其内部环境中夹带抗有丝分裂药物、一种或多种阴离子和一种或多种阳离子，当脂质体悬浮在 600 mM 蔗糖中时，夹带的抗有丝分裂药物释放速度缓慢，12 小时内释放量小于 0.6%，或 8 小时内释放量小于 5%。这些脂质体可用于治疗癌症。特别是 HEPC:Chol:DSPE-PEG2000（50:45:5）脂质体，其中 BI 2536 和柠檬酸盐:磷酸盐的比例为 1:3。