N-(3-溴-4-甲基苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺 | 581076-59-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: N-(3-溴-4-甲基苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺
• 英文名称: N-(3-bromo-4-methylphenyl)-4-((4-methylpiperazin-1-yl)-methyl)benzamide
• 英文别名: N-(3-bromo-4-methylphenyl)-4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)benzamide；N-(3-bromo-4-methylphenyl)-4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]benzamide；N-(4-methyl-3-bromophenyl)-4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)benzamide；4-(N-methylpiperazine)methylbenzoyl(3-bromo-4-methylphenyl)amine；N-(3-bromo-4-methyl-phenyl)4-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-benzamide
• CAS: 581076-59-7
• 化学式: C₂₀H₂₄BrN₃O
• 分子量: 402.334
• InChiKey: UYBQWTDHFGKCLJ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  443.7±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.349±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.5
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.35
• 拓扑面积：
  35.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-(3-溴-4-甲基苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺 在 1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物 、 potassium acetate 、 copper diacetate 、 硼酸 作用下， 以 二甲基亚砜 、 乙腈 、 叔丁醇 为溶剂， 反应 26.0h， 生成 伊马替尼
  参考文献：
  名称：

  Chan-Lam 胺化的光谱研究：一种受机制启发的硼酸酯反应性解决方案

  摘要：

  我们报告了对 Chan-Lam 胺化反应的调查。光谱学、计算模型和晶体学的结合已经确定了关键中间体的结构，并允许呈现完整的机制描述，包括非循环抑制过程、胺和有机硼反应性问题的来源，以及竞争氧化的起源/原脱硼副反应。关键机制事件的识别使得开发出解决这些问题的简单方法：操纵 Cu(I) → Cu(II) 氧化和利用硼酸的三种协同作用，开发了通用催化 Chan-Lam 胺化，克服了这种有价值的转化长期存在且未解决的胺和有机硼限制。

  DOI：

  10.1021/jacs.6b12800
• 作为产物：
  描述：

  4-氯甲基苯甲酰氯 在 potassium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 19.0h， 生成 N-(3-溴-4-甲基苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  Chan-Lam 胺化的光谱研究：一种受机制启发的硼酸酯反应性解决方案

  摘要：

  我们报告了对 Chan-Lam 胺化反应的调查。光谱学、计算模型和晶体学的结合已经确定了关键中间体的结构，并允许呈现完整的机制描述，包括非循环抑制过程、胺和有机硼反应性问题的来源，以及竞争氧化的起源/原脱硼副反应。关键机制事件的识别使得开发出解决这些问题的简单方法：操纵 Cu(I) → Cu(II) 氧化和利用硼酸的三种协同作用，开发了通用催化 Chan-Lam 胺化，克服了这种有价值的转化长期存在且未解决的胺和有机硼限制。

  DOI：

  10.1021/jacs.6b12800

文献信息

• Synthesis of imatinib, a tyrosine kinase inhibitor, labeled with carbon-14
  作者：Julie Kang、Jun Young Lee、Jeong-Hoon Park、Dong-Jo Chang

  DOI：10.1002/jlcr.3830

  日期：2020.4

  optimization for 14 C-labeling and radiosynthesis of [14 C]imatinib to analyze binding with cellular proteins using accelerator mass spectroscopy (AMS). 14 C-labeling of imatinib was performed by the synthesis of 14 C-labeld 2-aminopyrimidine intermediate using [14 C]guanidine·HCl, which includes an in-situ reduction of an inseparable byproduct for easy purification by HPLC, followed by a cross-coupling

  伊马替尼 (Gleevec®) 是一种多酪氨酸激酶抑制剂，可降低称为 BCR-ABL（Breakpoint cluster region protein-Abelson 鼠白血病病毒癌基因同源物）的融合癌基因的活性，临床上用于治疗慢性粒细胞白血病（CML）和急性淋巴细胞白血病（ALL）。小分子药物，如伊马替尼，可以与多种细胞蛋白结合，包括细胞中的靶蛋白，从而在产生抗病作用的同时产生不良作用。在这项研究中，我们报告了 [ 14 C] 伊马替尼的 14 C 标记和放射合成的合成优化，以使用加速器质谱 (AMS) 分析与细胞蛋白质的结合。伊马替尼的 14 C 标记是通过使用 [ 14 C] 胍·HCl 合成 14 C 标记的 2-氨基嘧啶中间体来进行的，其中包括原位还原不可分离的副产物，以便于通过 HPLC 进行纯化，然后与芳基溴前体进行交叉偶联反应。[14 C]伊马替尼的放射合成（比活性，631
• An expeditious synthesis of imatinib and analogues utilising flow chemistry methods
  作者：Mark D. Hopkin、Ian R. Baxendale、Steven V. Ley

  DOI：10.1039/c2ob27002a

  日期：——

  A flow-based route to imatinib, the API of Gleevec, was developed and the general procedure then used to generate a number of analogues which were screened for biological activity against Abl1. The flow synthesis required minimal manual intervention and was achieved despite the poor solubility of many of the reaction components.

  一种基于流动的伊马替尼合成路线被开发出来，伊马替尼是药物Gleevec的有效成分。随后，这一通用程序被用来生成众多类似物，并对这些类似物进行了生物活性筛选，目的是对抗Abl1。流动合成过程仅需最少的人工干预，尽管许多反应组分的溶解性较差，但这一目标仍然得以实现。
• Design and Performance Validation of a Conductively Heated Sealed-Vessel Reactor for Organic Synthesis
  作者：David Obermayer、Desiree Znidar、Gabriel Glotz、Alexander Stadler、Doris Dallinger、C. Oliver Kappe

  DOI：10.1021/acs.joc.6b02242

  日期：2016.12.2

  allow syntheses to be performed on a 2–6 mL scale. This conductively heated reactor is compared to a standard single-mode sealed-vessel microwave instrument with respect to heating and cooling performance, stirring efficiency, and temperature and pressure control. Importantly, comparison of the reaction outcome for a number of different synthetic transformations performed side by side in the new device

  提出了一种新设计的坚固，安全的实验室规模反应器，用于在密封容器条件下，最高温度250°C和最大压力20 bar的条件下进行合成。该反应器通过不锈钢加热夹套对密封的玻璃容器进行传导加热，除磁力搅拌外，还可以在线监测温度和压力。反应在10 mL硼硅酸盐小瓶中进行，并用硅胶帽和Teflon隔垫密封，并可以2–6 mL规模进行合成。在加热和冷却性能，搅拌效率以及温度和压力控制方面，将此传导加热的反应器与标准的单模密封容器微波仪器进行了比较。重要的，
• [EN] HIGHLY PURE IMATINIB OR A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF<br/>[FR] IMATINIB DE GRANDE PURETÉ OU UN SEL PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLE DE CELUI-CI
  申请人：ACTAVIS GROUP PTC EHF

  公开号：WO2011095835A1

  公开（公告）日：2011-08-11

  Provided herein are impurities of imatinib, N-acetylpiperazine, N-acetylamino, N- chloromethylamino, formamide, 4-methylbenzamide and '2.24 RRt' impurities, and processes for the preparation and isolation thereof. Provided further herein is a highly pure imatinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof substantially free of at least one, or two, or more, of the N-acetylpiperazine, N-acetylamino, N-chloromethylamino, formamide, 4-methylbenzamide, and '2.24 RRt' impurities, processes for the preparation, and pharmaceutical compositions comprising highly pure imatinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof substantially free of impurities. Disclosed also herein is a process for preparing substantially pure α-form of imatinib mesylate.

  本文提供伊马替尼的杂质，包括N-乙酰哌嗪，N-乙酰氨基，N-氯甲基氨基，甲酰胺，4-甲基苯甲酰胺和'2.24 RRt'杂质，以及其制备和分离的方法。此外，本文还提供了一种高纯度的伊马替尼或其在药用上可接受的盐，基本上不含N-乙酰哌嗪，N-乙酰氨基，N-氯甲基氨基，甲酰胺，4-甲基苯甲酰胺和'2.24 RRt'杂质中的至少一个、两个或更多个，以及制备的方法，以及包含高纯度伊马替尼或其在药用上可接受的盐且基本上不含杂质的药物组合物。还公开了一种制备基本纯净的伊马替尼甲酸盐α型的方法。
• [EN] PROCESSES FOR THE PREPARATION OF IMATINIB BASE AND INTERMEDIATES THEREOF<br/>[FR] PROCÉDÉS POUR LA PRÉPARATION D'IMATINIB SOUS FORME DE BASE ET LEURS INTERMÉDIAIRES
  申请人：NATCO PHARMA LTD

  公开号：WO2013035102A1

  公开（公告）日：2013-03-14

  The invention relates to an improved process for the preparation of highly pure imatinib base (99.99% HPLC purity) of formula (I) and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof. This invention also relates to processes for the preparation of the intermediates in the synthesis of imatinib base.

  该发明涉及一种改进的工艺，用于制备99.99%高纯度的伊马替尼（化学式（I））及其药用可接受的酸盐。该发明还涉及制备伊马替尼合成中间体的工艺。