N-(3-溴-4-甲基苯基)-4-(氯甲基)苯甲酰胺 | 1072105-05-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: N-(3-溴-4-甲基苯基)-4-(氯甲基)苯甲酰胺
• 英文名称: N-(3-bromo-4-methylphenyl)-4-(chloromethyl)benzamide
• CAS: 1072105-05-5
• 化学式: C₁₅H₁₃BrClNO
• mdl: MFCD19134341
• 分子量: 338.631
• InChiKey: STGYNTPKPLURNF-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.2
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.133
• 拓扑面积：
  29.1
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  1

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-(3-溴-4-甲基苯基)-4-(氯甲基)苯甲酰胺 在 1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物 、 potassium acetate 、 copper diacetate 、 硼酸 、 potassium carbonate 作用下， 以 二甲基亚砜 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 、 叔丁醇 为溶剂， 反应 42.0h， 生成 伊马替尼
  参考文献：
  名称：

  Chan-Lam 胺化的光谱研究：一种受机制启发的硼酸酯反应性解决方案

  摘要：

  我们报告了对 Chan-Lam 胺化反应的调查。光谱学、计算模型和晶体学的结合已经确定了关键中间体的结构，并允许呈现完整的机制描述，包括非循环抑制过程、胺和有机硼反应性问题的来源，以及竞争氧化的起源/原脱硼副反应。关键机制事件的识别使得开发出解决这些问题的简单方法：操纵 Cu(I) → Cu(II) 氧化和利用硼酸的三种协同作用，开发了通用催化 Chan-Lam 胺化，克服了这种有价值的转化长期存在且未解决的胺和有机硼限制。

  DOI：

  10.1021/jacs.6b12800
• 作为产物：
  描述：

  3-溴-4-甲基苯胺 、 4-氯甲基苯甲酰氯 在 dimethylaminopyridine on polystyrene 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 以78%的产率得到N-(3-溴-4-甲基苯基)-4-(氯甲基)苯甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  A flow-based synthesis of Imatinib: the API of Gleevec

  摘要：

  本文介绍了一种用于治疗慢性髓性白血病的化合物伊马替尼的简易流式合成方法，其中所有步骤都在装有试剂或清除剂的管状流动线圈或滤芯中进行，以实现清洁产品的形成。该研究开发了一种在线溶剂切换程序，使该程序只需少量人工处理中间体即可完成。

  DOI：

  10.1039/c001550d

文献信息

• An expeditious synthesis of imatinib and analogues utilising flow chemistry methods
  作者：Mark D. Hopkin、Ian R. Baxendale、Steven V. Ley

  DOI：10.1039/c2ob27002a

  日期：——

  A flow-based route to imatinib, the API of Gleevec, was developed and the general procedure then used to generate a number of analogues which were screened for biological activity against Abl1. The flow synthesis required minimal manual intervention and was achieved despite the poor solubility of many of the reaction components.

  一种基于流动的伊马替尼合成路线被开发出来，伊马替尼是药物Gleevec的有效成分。随后，这一通用程序被用来生成众多类似物，并对这些类似物进行了生物活性筛选，目的是对抗Abl1。流动合成过程仅需最少的人工干预，尽管许多反应组分的溶解性较差，但这一目标仍然得以实现。
• Design and Performance Validation of a Conductively Heated Sealed-Vessel Reactor for Organic Synthesis
  作者：David Obermayer、Desiree Znidar、Gabriel Glotz、Alexander Stadler、Doris Dallinger、C. Oliver Kappe

  DOI：10.1021/acs.joc.6b02242

  日期：2016.12.2

  allow syntheses to be performed on a 2–6 mL scale. This conductively heated reactor is compared to a standard single-mode sealed-vessel microwave instrument with respect to heating and cooling performance, stirring efficiency, and temperature and pressure control. Importantly, comparison of the reaction outcome for a number of different synthetic transformations performed side by side in the new device

  提出了一种新设计的坚固，安全的实验室规模反应器，用于在密封容器条件下，最高温度250°C和最大压力20 bar的条件下进行合成。该反应器通过不锈钢加热夹套对密封的玻璃容器进行传导加热，除磁力搅拌外，还可以在线监测温度和压力。反应在10 mL硼硅酸盐小瓶中进行，并用硅胶帽和Teflon隔垫密封，并可以2–6 mL规模进行合成。在加热和冷却性能，搅拌效率以及温度和压力控制方面，将此传导加热的反应器与标准的单模密封容器微波仪器进行了比较。重要的，
• Use of a “Catalytic” Cosolvent, <i>N</i> ,<i>N</i> -Dimethyl Octanamide, Allows the Flow Synthesis of Imatinib with no Solvent Switch
  作者：Jeffrey C. Yang、Dawen Niu、Bram P. Karsten、Fabio Lima、Stephen L. Buchwald

  DOI：10.1002/anie.201509922

  日期：2016.2.12

  cross‐coupling has been developed using N,N‐dimethyloctanamide as a catalytic cosolvent for biphasic continuous‐flow applications. The described method was used to generate a variety of biarylamines and was integrated into a two‐step sequence which converted phenols into biarylamines via either triflates or tosylates. Additionally, the method was applied to a three‐step synthesis of imatinib, the API of Gleevec

  已经开发出一种通用的，有效的C-N交叉偶联方法，使用N，N-二甲基辛酰胺作为双相连续流应用的催化助溶剂。所描述的方法用于生成各种联芳基胺，并被整合为一个两步序列，该序列通过三氟甲磺酸酯或甲苯磺酸酯将酚类转化为联芳基胺。此外，该方法还用于三步合成格列卫API的伊马替尼，无需溶剂转换即可获得良好收率。
• Synthesis, molecular modeling and biological evaluation of novel imatinib derivatives as anticancer agents
  作者：Balta, Sevcan、Günay, Fulya、Günkara, Ömer Tahir、Ng, Yuk Yin、Turgut, Zuhal、Ulucan, Özlem

  DOI：10.3906/kim-2107-23

  日期：——

  Different derivatives of imatinib were synthesized by a 3-step reaction method. The structures of the new compounds were characterized by spectroscopic methods. For quantitative evaluation of the biological activity of the compounds, MTT assays were performed, where four BCR-ABL negative leukemic cell lines (Jurkat, Reh, Nalm-6 and Molt-4), one BCR-ABL positive cell line (K562), and one non-leukemic cell line (Hek293T) were incubated with various concentrations of the derivatives. Although imatinib was specifically designed for the BCR-ABL protein, our results showed that it was also effective on BCR-ABL negative cell lines except for Reh cell line. Compound 9 showed lowest IC50 values against Nalm-6 cells as 1.639 μM, also the values of Compound 10 for each cell were very close to imatinib. Molecular docking simulations suggest that except for compound 6, the compounds prefer a DFG-out conformation of the ABL kinase domain. Among them, compound 10 has the highest affinity for ABL kinase domain that is close to the affinity of imatinib. The common rings between compound 10 and imatinib adopt exactly the same conformation and same type of interactions in the ATP binding site with the ABL kinase domain.

  伊马替尼的不同衍生物通过三步反应法合成。新化合物的结构通过光谱法测定。为了定量评估化合物的生物活性，进行了MTT检测，其中四个BCR-ABL阴性白血病细胞系（Jurkat、Reh、Nalm-6和Molt-4）、一个BCR-ABL阳性细胞系（K562）和一个非白血病细胞系（Hek293T）与不同浓度的衍生物共培养。虽然伊马替尼是专门为BCR-ABL蛋白设计的，但我们的结果表明，它对BCR-ABL阴性细胞系也有效，除了Reh细胞系。化合物9对Nalm-6细胞的IC50值最低，为1.639μM，化合物10对每个细胞的IC50值也非常接近伊马替尼。分子对接模拟表明，除了化合物6，这些化合物更喜欢ABL激酶域的DFG-out构象。其中，化合物10对ABL激酶域的亲和力最高，接近伊马替尼的亲和力。化合物10和伊马替尼之间的共同环在ABL激酶域的ATP结合位点采用完全相同的构象和相同类型的相互作用。
• A Practical Preparation of Imatinib Base
  作者：Lei Yu、Xu Zhang、Jingjing Sun、Tian Chen、Chenggen Yang

  DOI：10.1055/s-0035-1562498

  日期：——

  A practical preparation of imatinib base was reported in this article. Compared with reported works, the features of this work were the concise procedures, the industrially available starting materials, the avoidance of expensive or highly toxic transition-metal catalysts or reagents, and the genotoxic impurities 6-methyl-N 1-[4-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl]benzene-1,3-diamine and 4-(chloromethyl)

  本文报道了伊马替尼碱的实际制备。与报道的工作相比，这项工作的特点是程序简洁、原料可工业化、避免使用昂贵或剧毒的过渡金属催化剂或试剂，以及遗传毒性杂质6-甲基-N 1-[4-( pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl]benzo-1,3-diamine and 4-(chloromethyl)-N-(4-methyl-3-[4-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-基]氨基}苯基)苯甲酰胺。该方法可扩展到至少 100 mmol，并通过简单的重结晶分离产物。