2-((4-(2,4-difluorophenoxy)phenyl)(methoxy)methylene)-malononitrile | 1609467-66-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 2-((4-(2,4-difluorophenoxy)phenyl)(methoxy)methylene)-malononitrile
• 英文别名: 2-((4-(2,4-Difluorophenoxy)phenyl)(methoxy)methylene)malononitrile；2-[[4-(2,4-difluorophenoxy)phenyl]-methoxymethylidene]propanedinitrile
• CAS: 1609467-66-4
• 化学式: C₁₇H₁₀F₂N₂O₂
• 分子量: 312.275
• InChiKey: NTRLYBURCYFIIP-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.5
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.06
• 拓扑面积：
  66
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-((4-(2,4-difluorophenoxy)phenyl)(methoxy)methylene)-malononitrile 在 水 、 (benzotriazo-1-yloxy)tris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 sodium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 乙醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 反应 27.25h， 生成 5-amino-1-{(3R)-1-[(2E)-but-2-enoyl]piperidin-3-yl}-3-[4-(2,4-difluorophenoxy)phenyl]-1H-pyrazole-4-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  Aminopyrazole Carboxamide Bruton’s Tyrosine Kinase Inhibitors. Irreversible to Reversible Covalent Reactive Group Tuning

  摘要：

  Potent covalent inhibitors of Bruton's tyrosine kinase (BTK) based on an aminopyrazole carboxamide scaffold have been identified. Compared to acrylamide-based covalent reactive groups leading to irreversible protein adducts, cyanamide-based reversible-covalent inhibitors provided the highest combined BTK potency and EGFR selectivity. The cyanamide covalent mechanism with BTK was confirmed through enzyme kinetic, NMR, MS, and X-ray crystallographic studies. The lead cyanamide-based inhibitors demonstrated excellent kinome selectivity and rat pharmaco-kinetic properties.

  DOI：

  10.1021/acsmedchemlett.8b00461
• 作为产物：
  描述：

  methyl 4-(2,4-difluorophenoxy)benzoate 在 氯化亚砜 、 水 、 sodium hydride 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 为溶剂， 反应 24.5h， 生成 2-((4-(2,4-difluorophenoxy)phenyl)(methoxy)methylene)-malononitrile
  参考文献：
  名称：

  [EN] BRUTON'S TYROSINE KINASE INHIBITORS
  [FR] INHIBITEURS DE LA TYROSINE KINASE DE BRUTON

  摘要：

  本文披露了一种与Bruton's酪氨酸激酶（BTK）形成共价键的化合物。公开了制备这些化合物的方法。还披露了包括这些化合物的药物组合物。公开了使用BTK抑制剂的方法，单独或与其他治疗剂联合治疗自身免疫疾病或症状、异源免疫疾病或症状、癌症，包括淋巴瘤，以及炎症性疾病或症状的方法。 (化学式I)

  公开号：

  WO2014068527A1

文献信息

• 一种具有降解BTK激酶的化合物及其制备方 法和药学上的应用
  申请人：四川海思科制药有限公司

  公开号：CN112812100B

  公开（公告）日：2022-04-05

  本发明涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在BTK相关疾病如肿瘤或自身免疫系统疾病中的用途。B‑L‑K(I)。
• Bruton's Tyrosine Kinase Inhibitors
  申请人：PFIZER INC.

  公开号：US20150291554A1

  公开（公告）日：2015-10-15

  Disclosed herein are compounds that form covalent bonds with Bruton's tyrosine kinase (BTK). Methods for the preparation of the compounds are disclosed. Also disclosed are pharmaceutical compositions that include the compounds. Methods of using the BTK inhibitors are disclosed, alone or in combination with other therapeutic agents, for the treatment of autoimmune diseases or conditions, heteroimmune diseases or conditions, cancer, including lymphoma, and inflammatory diseases or conditions.

  本文披露了与布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）形成共价键的化合物。披露了制备这些化合物的方法。还披露了包括这些化合物的药物组合物。披露了使用BTK抑制剂的方法，单独或与其他治疗剂一起，用于治疗自身免疫性疾病或状况、异种免疫性疾病或状况、包括淋巴瘤的癌症和炎症性疾病或状况。
• Discovery of BGB-8035, a Highly Selective Covalent Inhibitor of Bruton’s Tyrosine Kinase for B-Cell Malignancies and Autoimmune Diseases
  作者：Yunhang Guo、Nan Hu、Ye Liu、Wei Zhang、Desheng Yu、Gongyin Shi、Bo Zhang、Longbo Yin、Min Wei、Xi Yuan、Lusong Luo、Fan Wang、Xiaomin Song、Lei Xin、Qiang Wei、Yong Li、Ying Guo、Shuaishuai Chen、Taichang Zhang、Shuo Zhang、Xing Zhou、Cuining Zhang、Dan Su、Junhua Liu、Zhenzhen Cheng、Jiye Zhang、Haimei Xing、Hanzi Sun、Xin Li、Yuan Zhao、Min He、Yue Wu、Yin Guo、Xuebing Sun、Alice Tian、Changyou Zhou、Steve Young、Xuesong Liu、Lai Wang、Zhiwei Wang

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.2c01938

  日期：2023.3.23

  Bruton’s tyrosine kinase (BTK) plays an essential role in B-cell receptor (BCR)-mediated signaling as well as the downstream signaling pathway for Fc receptors (FcRs). Targeting BTK for B-cell malignancies by interfering with BCR signaling has been clinically validated by some covalent inhibitors, but suboptimal kinase selectivity may lead to some adverse effects, which also makes the clinical development

  Bruton 酪氨酸激酶 (BTK) 在 B 细胞受体 (BCR) 介导的信号转导以及 Fc 受体 (FcR) 的下游信号转导通路中起着重要作用。通过干扰 BCR 信号通路靶向 BTK 治疗 B 细胞恶性肿瘤已经通过一些共价抑制剂进行了临床验证，但不理想的激酶选择性可能会导致一些不良反应，这也使得自身免疫性疾病治疗的临床开发更具挑战性。从zanubrutinib ( BGB - 3111 )开始的构效关系(SAR)导致一系列高选择性BTK抑制剂，其中BGB - 8035位于 ATP 结合口袋中，与 ATP 具有相似的铰链结合，但对其他激酶（EGFR、Tec 等）表现出高选择性。BGB - 8035具有出色的药代动力学特征以及在肿瘤学和自身免疫性疾病模型中证明的疗效研究，已被宣布为临床前候选药物。然而，与BGB - 3111相比，BGB - 8035的毒性较低。
• Bruton's tyrosine kinase inhibitors
  申请人：Pfizer Inc.

  公开号：US10266513B2

  公开（公告）日：2019-04-23

  Disclosed herein are compounds that form covalent bonds with Bruton's tyrosine kinase (BTK). Methods for the preparation of the compounds are disclosed. Also disclosed are pharmaceutical compositions that include the compounds. Methods of using the BTK inhibitors are disclosed, alone or in combination with other therapeutic agents, for the treatment of autoimmune diseeases or conditions, heteroimmune diseases or conditions, cancer, including lymphoma, and inflammatory diseases or conditions.

  本文公开了与布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）形成共价键的化合物。还公开了制备这些化合物的方法。还公开了包括这些化合物的药物组合物。本发明公开了使用BTK抑制剂的方法，这些抑制剂可单独使用，也可与其它治疗剂联合使用，用于治疗自身免疫性疾病或病症、异种免疫性疾病或病症、癌症（包括淋巴瘤）以及炎症性疾病或病症。
• BRUTON'S TYROSINE KINASE INHIBITORS
  申请人：Pfizer Inc.

  公开号：EP2914586B1

  公开（公告）日：2017-04-05