5-methyl-N-((S)-1-((S)-1-((S)-1-(4-methylbenzylamino)-1-oxo-4-phenylbutan-2-ylamino)-1-oxo-4-phenylbutan-2-ylamino)-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl)pyrazine-2-carboxamide | 1252801-15-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: 5-methyl-N-((S)-1-((S)-1-((S)-1-(4-methylbenzylamino)-1-oxo-4-phenylbutan-2-ylamino)-1-oxo-4-phenylbutan-2-ylamino)-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl)pyrazine-2-carboxamide
• 英文别名: 5-methyl-N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[(4-methylphenyl)methylamino]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]amino]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]amino]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]pyrazine-2-carboxamide
• CAS: 1252801-15-2
• 化学式: C₄₄H₄₈N₆O₄
• 分子量: 724.903
• InChiKey: ORAVQZCTZZMRFE-IGMOWHQGSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.7
• 重原子数：
  54
• 可旋转键数：
  18
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.27
• 拓扑面积：
  142
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  (S)-2-amino-N-(4-methylbenzyl)-4-phenylbutanamide hydrochloride 在 2,4,6-三甲基吡啶 、 盐酸 、 O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 9.0h， 生成 5-methyl-N-((S)-1-((S)-1-((S)-1-(4-methylbenzylamino)-1-oxo-4-phenylbutan-2-ylamino)-1-oxo-4-phenylbutan-2-ylamino)-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl)pyrazine-2-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  Characterization of a new series of non-covalent proteasome inhibitors with exquisite potency and selectivity for the 20S β5-subunit

  摘要：

  哺乳动物 26S 蛋白酶体是一种 2500 kDa 的多催化复合体，参与细胞内蛋白质的降解。我们描述了一系列新型蛋白酶体非共价二肽抑制剂的合成和特性，这些抑制剂使用了一种带帽三肽，是通过高通量筛选细胞中泛素-蛋白酶体系统抑制剂的约 35 万个化合物库首次发现的。我们的研究表明，这些化合物对蛋白酶体 20S 核心颗粒的 β5（类糜蛋白酶）位点具有完全的选择性，而对 β1（类 Caspase）和 β2（类胰蛋白酶）位点则没有选择性。以配体 20S 核心颗粒的 X 射线晶体学为指导，对化合物进行了优化，确认了它们的非共价结合模式，并为它们增强体外和细胞效力提供了结构基础。我们证明，这些化合物在体外对人类 20S β5 位点的 IC50 值很低，而且在细胞中对该位点的药理抑制足以有效抑制四泛素-荧光素酶报告物的降解、NFκB（核因子κB）对 TNF-α（肿瘤坏死因子-α）的活化以及癌细胞的增殖。最后，我们发现了在体外和 B 细胞淋巴瘤中对组成型表达蛋白酶体和免疫蛋白酶体的 β5 位点具有不同选择性的封端二肽。总之，这些研究描述了一系列新的非共价蛋白酶体抑制剂的合成、活性和结合模式，它们具有前所未有的效力和对β5位点的选择性，并能在体外和细胞内区分组成型蛋白酶体和免疫蛋白酶体。

  DOI：

  10.1042/bj20100383

文献信息

• Visual Monitoring of Solid-Phase Extraction Using Chromogenic Fluorous Synthesis Supports
  作者：Christopher Blackburn

  DOI：10.1021/co2002153

  日期：2012.3.12

  Reductive aminations and further transformations of an azo dye and fluorous tagged aldehyde are described. The intensely colored 2,4-dialkoxybenzyl protected amines undergo Fmoc-based peptide coupling, Suzuki reactions, and sulfonamide formation with product isolation facilitated by visual monitoring of fluorous solid phase extraction. Target compounds are released from the supports in high yields and purities by treatment with trifluoroacetic acid (TFA).
• Optimization of a series of dipeptides with a P3 threonine residue as non-covalent inhibitors of the chymotrypsin-like activity of the human 20S proteasome
  作者：Christopher Blackburn、Cynthia Barrett、Jonathan L. Blank、Frank J. Bruzzese、Nancy Bump、Lawrence R. Dick、Paul Fleming、Khristofer Garcia、Paul Hales、Zhigen Hu、Matthew Jones、Jane X. Liu、Darshan S. Sappal、Michael D. Sintchak、Christopher Tsu、Kenneth M. Gigstad

  DOI：10.1016/j.bmcl.2010.09.032

  日期：2010.11

  Starting from a tripeptide screening hit, a series of dipeptide inhibitors of the proteasome with Thr as the P3 residue has been optimized with the aid of crystal structures in complex with the beta-5/6 active site of y20S. Derivative 25, (beta 5 IC(50) = 7.4 nM) inhibits only the chymotryptic activity of the proteasome, shows cellular activity against targets in the UPS, and inhibits proliferation. (C) 2010 Elsevier Ltd. All rights reserved.