N-[(2S)-2,3-二羟基丙基]-3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-4-吡啶甲酰胺 | 1204531-26-9

• 物质功能分类: 医药中间体 - 杂环化合物 - 吡啶类化合物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 中文名称: N-[(2S)-2,3-二羟基丙基]-3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-4-吡啶甲酰胺
• 英文名称: pimasertib
• 英文别名: AS-703026；N-((S)-2,3-dihydroxypropyl)-3-(2-fluoro-4-iodo-phenylamino)isonicotinamide；N-[(2S)-2,3-dihydroxypropyl]-3-(2-fluoro-4-iodoanilino)pyridine-4-carboxamide
• CAS: 1204531-26-9；1236699-92-5
• 化学式: C₁₅H₁₅FIN₃O₃
• 分子量: 431.205
• InChiKey: VIUAUNHCRHHYNE-JTQLQIEISA-N

物化性质

• 沸点：
  623.2±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.769
• 溶解度：
  DMSO 中≥21.55 mg/mL；不溶于水； ≥10.36 mg/mL，乙醇溶液，超声波

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.7
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.2
• 拓扑面积：
  94.5
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  6

制备方法与用途

生物活性

Pimasertib（AS-703026, MSC1936369B, SAR 245509）是一种高度选择性、有效的ATP非竞争性MEK1/2变构抑制剂，在多发性骨髓瘤细胞系中的IC50值为5 nM-2 μM，处于二期临床阶段。

靶点

Target	Value
MEK1/2 (MM cell line)	5 nM-2 μM

体外研究

AS703026是一种新型选择性、口服生物有效的MEK1/2抑制剂，能特异性结合到特定的MEK变构位点，并表现出强激酶选择性。该化合物能够有效抑制人类多发性骨髓瘤细胞（包括U266和INA-6细胞）的生长和存活，其IC50值分别为5 nM 和11 nM。通过调节细胞周期停滞在G0-G1期可增强AS703026的作用效果，并伴随MAF致癌基因表达的减少。该化合物能够诱导多发性骨髓瘤细胞凋亡，通过裂解caspase-3和PARP实现这一过程。此外，AS703026还可有效治疗携带K-Ras突变（D-MUT）的人类结肠直肠癌。

体内研究

15 mg/kg 和 30 mg/kg 的AS703026在人类浆细胞H929MM移植瘤模型中显著抑制肿瘤生长，这与pERK1/2下调相关，包括PARP裂解和微管降解。另外，10 mg/kg AS703026作用于携带K-Ras突变（D-MUT）的人类结肠直肠癌移植瘤时，能够明显抑制肿瘤生长，并显著降低p-ERK水平。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  N-((S)-2,3-dihydroxy-propyl)-3-(2-fluoro-4-iodo-phenylamino)-isonicotinamide monohydrochloride 在 sodium hydroxide 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 0.17h， 生成 N-[(2S)-2,3-二羟基丙基]-3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-4-吡啶甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  WO2013/178320

  摘要：

  公开号：

文献信息

• [EN] AMINE-LINKED C3-GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN DEGRADATION<br/>[FR] DÉGRONIMÈRES DE C3-GLUTARIMIDE LIÉS À UNE AMINE POUR LA DÉGRADATION DE PROTÉINES CIBLES
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017197051A1

  公开（公告）日：2017-11-16

  This invention provides amine-linked C3-glutarimide Degronimers and Degrons for therapeutic applications as described further herein, and methods of use and compositions thereof as well as methods for their preparation.

  这项发明提供了胺连接的C3-戊二酰亚胺Degronimers和Degrons，用于治疗应用，如本文进一步描述的，以及它们的使用方法、组合物以及它们的制备方法。
• [EN] COMBINATIONS AND DOSING REGIMES TO TREAT RB-POSITIVE TUMORS<br/>[FR] COMBINAISONS ET RÉGIMES POSOLOGIQUES POUR TRAITER DES TUMEURS RB-POSITIVES
  申请人：G1 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2016040858A1

  公开（公告）日：2016-03-17

  This invention directed to methods for treating select RB-positive cancers and other Rb- positive abnormal cellular proliferative disorders using CDK4/6 inhibitors in specific dosing and combination or alternation regimes. In one aspect, treatments of select RB-positive cancers are disclosed using specific CDK4/6 inhibitors in combination or alternation with another chemotherapeutic, for example, an additional kinase inhibitor, PD-1 inhibitor, or BCL-2 inhibitor, or combination thereof.

  这项发明涉及使用特定剂量和组合或交替方案中的CDK4/6抑制剂治疗选择性RB阳性癌症和其他RB阳性异常细胞增殖紊乱疾病的方法。在一个方面，揭示了使用特定CDK4/6抑制剂与另一种化疗药物（例如，额外的激酶抑制剂、PD-1抑制剂或BCL-2抑制剂，或其组合）组合或交替治疗选择性RB阳性癌症。
• [EN] TRICYCLIC DEGRADERS OF IKAROS AND AIOLOS<br/>[FR] AGENTS DE DÉGRADATION TRICYCLIQUES D'IKAROS ET D'AIOLOS
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2020210630A1

  公开（公告）日：2020-10-15

  Tricyclic cereblon binders for the degradation of Ikaros or Aiolos by the ubiquitin proteasome pathway for therapeutic applications are described.

  三环脑蛋白结合剂通过泛素蛋白酶体途径降解Ikaros或Aiolos以用于治疗应用的描述。
• [EN] C3-CARBON LINKED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN DEGRADATION<br/>[FR] DÉGRONIMÈRES DE TYPE GLUTARIMIDE LIÉS AU CARBONE C3 POUR LA DÉGRADATION DE PROTÉINES CIBLES
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017197046A1

  公开（公告）日：2017-11-16

  This invention provides Degronimers that have carbon-linked E3 Ubiquitin Ligase targeting moieties (Degrons), which can be linked to a targeting ligand for a protein that has been selected for in vivo degradation, and methods of use and compositions thereof as well as methods for their preparation.

  这项发明提供了一种Degronimers，它具有碳连接的E3泛素连接酶靶向基团（Degrons），可以与一个靶向配体相连，该配体针对的是在体内被选为降解的蛋白质，以及它们的使用方法和组成，以及它们的制备方法。
• [EN] PHARMACEUTICAL COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF COMPLEMENT MEDIATED DISORDERS<br/>[FR] COMPOSÉS PHARMACEUTIQUES POUR LE TRAITEMENT DE TROUBLES MÉDIÉS PAR LE COMPLÉMENT
  申请人：ACHILLION PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2020198062A1

  公开（公告）日：2020-10-01

  This disclosure provides pharmaceutical compounds to treat medical disorders, such as complement-mediated disorders, including complement Cl -mediated disorders.

  这份披露提供了用于治疗医学疾病的药物化合物，例如包括补体介导的疾病在内的补体Cl-介导的疾病。