N-[4-[[(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲基氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二乙酯 | 43170-88-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: N-[4-[[(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲基氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二乙酯
• 英文名称: methotrexate diethyl ester
• 英文别名: Diethyl N-(4-(((2,4-diamino-6-pteridinyl)methyl)methylamino)benzoyl)-L-glutamate；diethyl (2S)-2-[[4-[(2,4-diaminopteridin-6-yl)methyl-methylamino]benzoyl]amino]pentanedioate
• CAS: 43170-88-3
• 化学式: C₂₄H₃₀N₈O₅
• 分子量: 510.553
• InChiKey: MZRRIAJJDAPQRO-KRWDZBQOSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1
• 重原子数：
  37
• 可旋转键数：
  13
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  189
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  12

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-[4-[[(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲基氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二乙酯 在 盐酸羟胺 、 sodium 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 44.0h， 以81%的产率得到4-amino-4-deoxy-N¹⁰-methylpteroyl-L-glutamic γ-monohydroxamic acid
  参考文献：
  名称：

  甲氨蝶呤类似物。13.关于谷氨酸侧链的酰胺，酰肼和异羟肟酸衍生物的化学和药理研究。

  摘要：

  在存在或不存在N-羟基琥珀酰亚胺的情况下，使用碳二亚胺介导的4-氨基-4-脱氧-N10-甲基蝶酸（APA）与几种烷基，芳烷基和芳基胺的缩合反应以制备新的脂溶性甲氨蝶呤（MTX）的双（酰胺）衍生物作为潜在的前药。同样地，APA和L-谷氨酸二苯胺通过羧酸-碳酸酐混合法以相似的产率制备了MTX二苯胺。MTX的二酰肼和双（N-甲基酰肼）衍生物很容易由MTX二乙酯形成。然而，与羟胺的反应产生了MTXγ-单异羟肟酸作为唯一的分离产物。双加合物似乎形成了，但在后处理过程中不稳定。通过由APA和L-谷氨酸的γ-单异羟肟酸酯的独立混合酸酐合成来确认产物的身份。用N，N-二甲基肼处理MTX二甲基酯出乎意料地产生了MTXγ-单甲基酯。MTX二苯胺对小鼠的L1210白血病具有活性，按q3d X 3时间表在10％Tween 80中腹膜内给予160 mg / kg的剂量，可使寿命延长+ 155％。双（对氯苄基酰胺），

  DOI：

  10.1021/jm00137a016
• 作为产物：
  描述：

  乙醇 、 甲氨蝶呤 在 4-二甲氨基吡啶 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 90.0h， 以70%的产率得到N-[4-[[(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲基氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二乙酯
  参考文献：
  名称：

  确定脂质核心纳米胶囊制剂中药物分布机制的算法

  摘要：

  脂质核心纳米胶囊的水溶液是用于被动药物靶向的有趣的药物递送系统。在这项研究中，我们假设脂质核心纳米胶囊制剂中的药物分布机制可以分为六种类型。为了实验确定这些制剂中药物的分布类型，我们建议使用一种算法作为创新策略。该方法被证明是优化和选择用于药物递送的制剂的有价值的工具。就预测分布类型而言，最好的理化参数是log D值。总之，本研究开发的算法的使用代表了一种简单而快速的方法，通过该方法可以通过实验确定八个药物模型在胶体制剂中的药物分布。

  DOI：

  10.1039/c2sm26959g

文献信息

• Crystal modification of 2,4-diamino-6-hydroxymethylpteridine hydrobromide
  申请人：Heinrich Mack Nachf

  公开号：US05910588A1

  公开（公告）日：1999-06-08

  A novel crystal modification of the compound 2,4-diamino-6-hydroxymethylpteridine hydrobromide and a process for its preparation and its use for preparing methotrexate. The novel crystal modification of 2,4-diamino-6-hydroxymethylpteridine hydrobromide is distinguished in particular by the fact that only one equivalent of the brominating agent triphenylphosphine dibromide is needed for brominating the 6-hydroxymethyl group. No reaction with the amino groups in the 2 and 4 positions takes place. This facilitates the reaction to give 2,4-diamino-6-pteridinyl derivatives such as methotrexate.

  一种新的2,4-二氨基-6-羟甲基喋呤盐酸盐晶体的修饰，以及其制备和用于制备甲氨蝶呤的方法。该新的2,4-二氨基-6-羟甲基喋呤盐酸盐晶体的特点在于，仅需要一当量的溴化试剂三苯基膦二溴化物来溴化6-羟甲基基团。不会与2和4位的氨基发生反应。这有利于反应生成2,4-二氨基-6-喋呤基衍生物，如甲氨蝶呤。
• Method for preparing N-(4-(((2,4-diamino-6-pteridinyl)-methyl)methylamino)benzoyl)glutamic acid
  申请人：——

  公开号：EP0048002A3

  公开（公告）日：1982-06-23

  The invention relates to a method for preparing N-[4-[[(2,4-diamino-6-pteridinyl)methyl]-methylamino]benzoyl]-glutamic acid (methotrexate), wherein diethyl N-[4-methylamino)benzoyl]glutamate of formula II is alkylated with 2,4-diamino-6-chloromethylpteridine hydro chloride of formula I in a polar aprotic solvent in the presence of potassium iodide whereafter the resulting hydroiodide of diethyl N-[4-[[(2,4 diamino-6-pteridinyl)methyl]methylamino]benzoyl] glutamate of formula III is hydrolyzed, either directly or after neutralization to III, to yield N-[4-[[(2,4-diamino-6-pteridinyl)methyl]methylamino]-benzoyl]glutamic acid (methotrexate) of formula V Methotrexate (N-[4-[[(2,4-diamino-6-pteridinyl)methyl)-- methylamino]-benzoyl]glutamic acid) is a well known antineoplastic agent useful in the treatment of acute leukemia and other cancerous diseases.

  本发明涉及一种制备 N-[4-[[(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]-甲基氨基]苯甲酰基]-谷氨酸（甲氨喋呤）的方法，其中式 II 的 N-[4-甲基氨基]苯甲酰基谷氨酸二乙酯 与式 I 的 2,4-二氨基-6-氯甲基蝶啶氢氯化物烷基化 在极性非烷基溶剂中，在碘化钾存在下，生成式 III 的 N-[4-[[(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲基氨基]苯甲酰]谷氨酸二乙酯的氢碘化物 直接水解或与 III 中和后水解，生成式 V 的 N-[4-[[(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲氨基]苯甲酰基]谷氨酸（甲氨蝶呤 甲氨蝶呤（N-[4-[[(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]-甲基氨基]-苯甲酰基]谷氨酸）是一种众所周知的抗肿瘤药物，可用于治疗急性白血病和其他癌症疾病。
• Aliphatic α,γ-bis(Amides) of Methotrexate. Influence of Chain Length on In-vitro Activity Against Sensitive and Resistant Tumour Cells
  作者：R. Pignatello、G. Spampinato、V. Sorrenti、L. Vicari、C. Di Giacomo、A. Vanella、G. Puglisi

  DOI：10.1211/146080899128734785

  日期：1999.4.1
• US4057548A
  申请人：——

  公开号：US4057548A

  公开（公告）日：1977-11-08
• US4067867A
  申请人：——

  公开号：US4067867A

  公开（公告）日：1978-01-10